Investigadores de la Universidad Estatal de Carolina del Norte han encontrado una manera de ajustar la línea de ensamblaje molecular que crea antibióticos a través de la biosíntesis de ingeniería. El trabajo podría permitir a los científicos mejorar los antibióticos existentes, así como diseñar nuevos candidatos a fármacos de forma rápida y eficiente.

Bacterias, como E. coli - aprovechar la biosíntesis para crear moléculas que son difíciles de producir artificialmente.

"Ya usamos bacterias para fabricar una serie de medicamentos para nosotros, "dice Edward Kalkreuter, ex estudiante de posgrado en NC State y autor principal de un artículo que describe la investigación. "Pero también queremos hacer alteraciones en estos compuestos; por ejemplo, hay mucha resistencia a los medicamentos a la eritromicina. Ser capaz de producir moléculas con actividad similar pero con una eficacia mejorada contra la resistencia es el objetivo general ".

Imagine una línea de ensamblaje de automóviles:cada parada a lo largo de la línea presenta un robot que elige una pieza particular del automóvil y la agrega al conjunto. Ahora sustituya el coche por eritromicina, y una aciltransferasa (AT) —una enzima— como robot en las estaciones a lo largo de la línea de montaje. Cada "robot" AT seleccionará un bloque químico, o unidad de extensión, para agregar a la molécula. En cada estación, el robot AT tiene 430 aminoácidos, o residuos, que le ayudan a seleccionar qué unidad de extensión agregar.

"Los diferentes tipos de unidades de extensión afectan la actividad de la molécula, "dice Gavin Williams, profesor de química, Académico distinguido de LORD Corporation en NC State y autor correspondiente de la investigación. "La identificación de los residuos que afectan la selección de unidades de extensión es una forma de crear moléculas con la actividad que queremos".

El equipo utilizó simulaciones de dinámica molecular para examinar los residuos de AT e identificó 10 residuos que afectan significativamente la selección de unidades de extensión. Luego realizaron espectrometría de masas y pruebas in vitro en enzimas AT que tenían estos residuos cambiados para confirmar que su actividad también había cambiado. Los resultados apoyaron las predicciones de la simulación por computadora.

"Estas simulaciones predicen qué partes de la enzima podemos cambiar al mostrar cómo se mueve la enzima con el tiempo, "dice Kalkreuter." Generalmente, la gente mira estática, estructuras inmóviles de enzimas. Eso hace que sea difícil predecir lo que hacen porque las enzimas no son de naturaleza estática. Antes de este trabajo, se pensó o se sabía que muy pocos residuos afectaban a la selección de unidades de extensión ".

Williams agrega que la manipulación de residuos permite una precisión mucho mayor en la reprogramación de la línea de ensamblaje biosintético.

"Previamente, Los investigadores que quisieran cambiar la estructura de un antibiótico simplemente cambiarían toda la enzima AT, "Dice Williams." Eso es el equivalente a retirar un robot completo de la línea de montaje. Centrándose en los residuos, simplemente estamos reemplazando los dedos de ese brazo, como reprogramar una estación de trabajo en lugar de quitarla. Permite una precisión mucho mayor.

"El uso de estas simulaciones computacionales para determinar qué residuos reemplazar es otra herramienta en la caja de herramientas para los investigadores que usan bacterias para biosintetizar medicamentos".