La civilización humana en el siglo XXI se sustenta en gran medida en tecnologías químicas modernas. Las materias primas utilizadas en la fabricación de una amplia gama de productos, desde ropa hasta plásticos y productos farmacéuticos, se producen principalmente mediante la conversión catalítica eficiente de materias primas químicas baratas en productos orgánicos de valor agregado. En muchos casos, las reacciones químicas que involucran compuestos orgánicos tienen lugar a través de intermedios de reacción de corta duración, como carbocationes.

Los carbohidratos son especies químicas que contienen un átomo de carbono cargado positivamente. En general, estas moléculas son altamente reactivas a muchas transformaciones químicas, y ocurren con frecuencia en muchas reacciones clave que han revolucionado la química orgánica sintética y física. Se sabe que la intermediación de carbocationes es responsable de una amplia gama de reacciones fundamentales, como sustitución, eliminación, y reordenamiento. La utilización de estas reacciones ha ampliado significativamente el repertorio de enfoques retrosintéticos disponibles en síntesis química. Debido a su amplia influencia en el campo de la química orgánica, El Premio Nobel de Química de 1994 se otorgó en reconocimiento al avance de la química de carbocatión.

Sin embargo, la inestabilidad intrínseca del carbocatión a menudo se convierte en un importante cuello de botella en la química sintética. Los carbocationes son intermedios de vida corta en la mayoría de las reacciones, y aunque su vida útil puede variar según el tipo de reacción, suele estar en una escala de unos pocos nanosegundos, que son mil millonésimas de segundo, o más corto. Por lo tanto, es extremadamente difícil controlar su reactividad o realizar una observación espectroscópica. Por estas razones, la accesibilidad catalítica de la reacción mediada por carbocatión se ha restringido en gran medida, y también es difícil suprimir la formación no deseada de otros productos secundarios.

Para abordar este problema, un equipo de investigadores dirigido por el Prof.Chang Sukbok en el Centro de Funcionalizaciones de Hidrocarburos Catalíticos dentro del Instituto de Ciencias Básicas (IBS, Corea del Sur) han desarrollado un catalizador novedoso capaz de acceder a intermediarios carbocatiónicos transitorios para lograr una reacción de eliminación regiocontrolada. Usando este nuevo catalizador, han logrado producir dos tipos de moléculas en forma de anillo llamadas γ- y β-lactámicos, que son muy buscados en sintéticos, orgánico, y química farmacéutica.

Los catalizadores tradicionales se limitan principalmente a generar los carbocatión intermedios y no influyen en la regioselectividad de la reacción. Por lo tanto, a menudo se requiere agregar costosas vías de eliminación para eliminar productos indeseables. Los investigadores del IBS desafiaron este problema desarrollando un sistema catalítico multifacético. En 2018, desarrollaron de forma independiente un nuevo catalizador de iridio que convierte los hidrocarburos en γ-lactamas versátiles, una proeza tecnológica que se publicó en Ciencias . Este catalizador se reutilizó además para participar directamente tanto en la generación como en la conversión selectiva de carbocatión intermedios. La clave del éxito es que el catalizador personalizado genera temporalmente especies de nitrenoides Ir, cuya electrofilia es lo suficientemente alta para acceder a especies de carbocatión e insertar enlaces en dobles enlaces carbono-carbono.

En este estudio, una simulación de química cuántica utilizó dioxazolona como sustrato modelo para analizar el mecanismo de reacción en detalle y encontrar la estructura óptima de catalizadores potenciales. Según tales predicciones informáticas, identificaron que un ligando en el catalizador puede desempeñar un papel crítico de una base interna para abstraer selectivamente un protón específico entre dos sitios competidores dentro de un carbocatión. A través de una mayor optimización, diseñaron un nuevo catalizador de alta calidad con una selectividad sin precedentes (> 95%) para los productos de alilamida deseados sobre enamidas.

Este catalizador personalizado fue fácilmente aplicable para la preparación de γ-lactamas y un proceso más desafiante de producción de β-lactamas. Las γ-lactamas han sido reconocidas como un motivo estructural clave tanto en moléculas naturales como sintéticas, que incluyen una serie de medicamentos utilizados en la terapia del cáncer. Por otra parte, El β-lactámico es una de las clases más importantes de antibióticos y productos farmacéuticos. como lo ejemplifica la penicilina G y sus derivados.

Además de su capacidad para controlar la regioselectividad, el uso del nuevo catalizador se extiende aún más a reacciones asimétricas. El catalizador también logró sintetizar compuestos quirales con una excelente enantioselectividad de hasta el 98%. La síntesis enantioselectiva es extremadamente importante en la industria farmacéutica, ya que la misma molécula con diferente quiralidad puede tener una actividad biológica completamente diferente. Por ejemplo, (R) -enantiómero de talidomida proporciona efectos terapéuticos, mientras que su enantiómero (S) causa defectos de nacimiento. Como el proceso de separación es caro, muchos fármacos se venden como mezclas racémicas. Por lo tanto, Se espera que esta tecnología encuentre amplias aplicaciones en la química farmacéutica para sintetizar una amplia clase de fármacos clínicos minimizando sus efectos secundarios.

El profesor Chang dijo:"La investigación fue iniciada por el Dr. HONG Seung Youn, a quien se le ocurrió esta idea creativa. También dirigió activamente la investigación teórica y los experimentos de este estudio. Estos hallazgos no solo han generado nuevos avances académicos que abrieron una nueva vía para acceder a la carbocatión temporal intermedios, pero también provocará nuevos desarrollos con muchas aplicaciones interesantes ".

Esta investigación fue publicada en Catálisis de la naturaleza el 21 de diciembre de 2020.