Un equipo dirigido por científicos de Scripps Research ha desarrollado un enfoque teórico que podría facilitar el proceso de hacer moléculas compactas.

Estas moléculas se encuentran a menudo en plantas y otros organismos, y muchos se consideran puntos de partida deseables para el desarrollo de nuevos fármacos potenciales. Pero también tienden a ser muy difíciles de construir y modificar para los químicos en el laboratorio, un proceso llamado síntesis.

El equipo utilizó modelos informáticos y un marco teórico centrado en el concepto de "densidad de información" para iluminar los principios químicos que subyacen a su síntesis histórica de 2019 de la molécula bilobalida. que se produce en las hojas del árbol de ginkgo, Ginkgo biloba. El bilobalida es una molécula particularmente compleja y compacta que se ha mostrado prometedora como potencial fármaco neurológico o psiquiátrico.

Los científicos creen que los frutos teóricos de su nuevo estudio, publicado en el Revista de la Sociedad Química Estadounidense , permitirá a los químicos diseñar síntesis más eficientes de moléculas naturales tan desafiantes, lo que podría abrir un nuevo reino de compuestos poderosamente bioactivos para desarrollarlos en medicamentos y otros productos.

"Cuando logramos inicialmente nuestra síntesis de bilobalide, esencialmente seguíamos nuestra intuición, pero en este nuevo estudio investigamos para comprender cómo funciona realmente la química y desarrollamos principios que creemos que se pueden aplicar a otros desafíos en la síntesis orgánica, "dice Ryan Shenvi, Doctor., profesor de química en Scripps Research y autor principal del estudio.

Creando un compuesto natural valioso

Bilobalide, que evolucionó en el árbol de ginkgo, Es probable que proteja sus hojas de los insectos:bloquea un receptor de células nerviosas de insectos llamado RDL. El hecho de que la molécula mata a los insectos pero parece bastante segura en los mamíferos y se disipa rápidamente en el medio ambiente ha atraído el interés por la protección segura de los cultivos.

Bilobalide es muy prometedor para uso medicinal, con evidencia de que es relativamente seguro para los humanos. Bloquea los receptores de las células cerebrales humanas llamados receptores GABAA, que son primos evolutivos de los receptores RDL de insectos. Un interesante estudio de 2007 encontró que el compuesto podría revertir los déficits cognitivos y de memoria en ratones con una condición neurológica que modela el síndrome de Down humano. mientras que otros estudios han sugerido que puede proteger las células cerebrales de ciertos tipos de daño.

Aunque el bilobaluro natural es sintetizado por enzimas especializadas en las células del árbol de ginkgo, A los químicos les gustaría poder hacerlo en el laboratorio con técnicas de química orgánica. De este modo, podrían obtener grandes cantidades del compuesto y modificarlo para explorar y optimizar sus propiedades.

Pero la síntesis de bilobalida siempre ha sido un gran desafío para los científicos, porque la molécula empaqueta un conjunto relativamente complejo de átomos, incluidos ocho oxígenos reactivos, en una estructura química extraña y muy compacta. Si pudieran superar ese desafío, los químicos tendrían una forma de fabricar moléculas de un valor potencialmente enorme.

"Cuando tienes una complejidad que se condensa hasta ese punto, empiezas a ver propiedades emergentes interesantes, "Dice Shenvi.

La 'densidad de información' aporta una comprensión profunda

En el estudio, Shenvi y sus colegas evaluaron su síntesis de bilobalida en 11 pasos, logrado en 2019, así como dos síntesis de bilobalida más largas que se habían publicado anteriormente.

Con la ayuda del modelado computacional del colaborador Kendall Houk, Doctor., la Cátedra de Investigación Distinguida Saul Winstein en Química Orgánica en UCLA, y una teoría formal del "contenido de información molecular" publicada en 2016 por el investigador alemán Thomas Böttcher, desarrollaron un concepto de "densidad de información", esencialmente, complejidad dividida por volumen molecular, y la usó para analizar la síntesis de bilobalida.

Su análisis mostró que bilobalide, incluso en comparación con otros derivados naturales, moléculas compactas y biológicamente activas, tiene una densidad de información muy alta, y que su contenido de información proviene principalmente de sus átomos de oxígeno y su estructura asimétrica de carbono.

El trabajo reveló que la síntesis de bilobalida del laboratorio de Shenvi fue eficiente debido al acoplamiento de fragmentos, que fusiona moléculas que ya son complejas que contienen oxígeno, y luego realiza modificaciones cuidadosas para superar las propiedades emergentes inusuales del sistema.

Los principios químicos que el equipo desarrolló dan sentido a su síntesis de bilobalida y su mayor eficiencia sobre síntesis anteriores. pero también son aplicables a muchos otros problemas no resueltos que involucran la síntesis de moléculas naturales, dicen los investigadores.

Como parte del trabajo, el coautor Stefano Forli, Doctor., escribió un script de computadora en el lenguaje de codificación Python para automatizar el cálculo de información molecular, que de otro modo puede resultar laborioso, a razón de más de 100, 000 moléculas por minuto. (El guión está disponible para descargar). Forli es profesor asistente en el Departamento de Biología Computacional y Estructural Integrativa de Scripps Research.

Investigadora colaboradora Marisa Roberto, Doctor., profesor del Departamento de Medicina Molecular de Scripps Research, estudió la actividad de bilobalide y otra molécula densa en información, jiadifenolida, que el equipo de Shenvi también sintetizó recientemente. En estudios con roedores, descubrió que tanto bilobalide como jiadifenolide se mostraban prometedores como bloqueadores de GABAA relativamente potentes y seguros, sugiriendo el potencial de ser traducido a fármacos para condiciones psiquiátricas que involucran actividad anormal de GABAA.

"El sistema GABA se altera drásticamente en los trastornos neuropsiquiátricos como el alcoholismo y otras formas de adicción, para lo cual uno o ambos de estos compuestos algún día podrían resultar útiles, "Roberto dice.