Bioquímicos de la Universidad de Zurich han determinado la estructura detallada de un canal de cloruro regulado por volumen. Esta válvula celular se activa en respuesta a la hinchazón para evitar que la célula explote. La proteína también juega un papel importante en la absorción de quimioterápicos y la liberación de neurotransmisores después de un accidente cerebrovascular. La regulación controlada de su actividad abre así una estrategia prometedora para terapias novedosas.

Las células humanas están encerradas por membranas y están en equilibrio osmótico con su entorno. Si la concentración de moléculas de soluto (osmolaridad) en el líquido que rodea las células disminuye, las células comienzan a hincharse; en casos extremos, esto puede resultar en la explosión de las células. Para evitar esto, las células activan los canales de cloruro regulados por volumen (VRAC) de la familia de proteínas LRRC8. Si el volumen de la celda aumenta como resultado de la entrada de agua, Estas válvulas celulares se abren para permitir que fluyan los iones de cloruro cargados negativamente y los osmolitos no cargados, devolver la celda a su estado original.

Aunque descubierto hace solo cinco años, Ya se han descrito propiedades importantes de estas válvulas celulares. Por ejemplo, Se sabe que, además de su papel en la regulación del volumen, Los VRAC desempeñan un papel importante en la absorción de los fármacos utilizados en la terapia del cáncer y son responsables de la liberación incontrolada de neurotransmisores después de un accidente cerebrovascular. A pesar de estos avances, la composición molecular de los VRAC y la base de su selectividad sigue siendo difícil de alcanzar. Los investigadores del Departamento de Bioquímica de la Universidad de Zúrich ahora han cerrado esta brecha en nuestra comprensión. Utilizando microscopía crioelectrónica y cristalografía de rayos X, el equipo dirigido por el profesor Raimund Dutzler ha determinado la estructura molecular detallada de un VRAC. Además, los investigadores analizaron las propiedades funcionales de la proteína mediante técnicas electrofisiológicas.

Los VRAC constan de seis subunidades, que están dispuestos alrededor de un eje que define el poro de permeación de iones. La proteína que se encuentra en la membrana, contiene un pequeño dominio extracelular y uno intracelular grande. Este último probablemente juega un papel importante en la activación del canal. El dominio extracelular constriñe el canal y funciona como filtro de selectividad. "Los residuos positivos en este filtro atraen iones de cloruro cargados negativamente y permiten su permeación mientras excluyen la entrada de moléculas más grandes a la célula, "explica Raimund Dutzler.

Con su trabajo, Los científicos de la UZH han proporcionado una base para una mejor comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen al control del volumen celular. "Este conocimiento proporciona una base valiosa para el desarrollo de nuevos fármacos potenciales, "dice Dutzler. En caso de isquemia cerebral o accidente cerebrovascular, los astrocitos en el cerebro se hinchan. La salida incontrolada resultante del neurotransmisor glutamato, que está mediado por VRAC, tiene consecuencias perjudiciales para las personas afectadas. Tales casos podrían beneficiarse del desarrollo de bloqueadores específicos. Otra aplicación potencial se relaciona con el papel de los VRAC en la terapia del cáncer:una activación celular específica de los VRAC podría mejorar la captación de agentes terapéuticos en las células cancerosas.