Para moléculas de proteínas que contribuyen al metabolismo, las interacciones con otros componentes de su vía metabólica pueden ser cruciales. Los científicos del Instituto Max Planck de Biología del Desarrollo en Tübingen ahora han investigado un complejo de enzimas naturales que comprende 10 enzimas con cinco actividades distintas. Descubrieron que la arquitectura molecular es sorprendentemente compacta, aún ofrece a las enzimas individuales el máximo espacio de movimiento libre, lo que abre nuevas perspectivas para el descubrimiento de fármacos. Los científicos han publicado sus resultados en Biología química de la naturaleza .

En los libros de texto, las vías metabólicas siempre se parecen un poco al trabajo de una línea de montaje. Una enzima sigue a otra como perlas en un hilo. Los productos intermedios se eliminan o pasan de una estación a otra. "Sin embargo, en la celda, esto a menudo no sucede de una manera tan ordenada, "dice Marcus Hartmann, líder de grupo en el Instituto Max Planck de Biología del Desarrollo. "Los componentes individuales de una vía metabólica se pueden ubicar en diferentes áreas dentro de la célula, y en la mayoría de los casos, no se entiende, si y cómo se unen para formar estructuras ordenadas ".

Para comprender la función y la dinámica de las vías metabólicas, los científicos también investigan la interacción y las jerarquías de los componentes individuales. Ésta es la única forma de captar el panorama general.

Teniendo esto en cuenta, Hartmann y su equipo han examinado una vía shikimata que de otro modo se habría investigado bien. Ocurre en plantas y microorganismos, incluyendo hongos patógenos y protistas parasitarios como los patógenos que causan toxoplasmosis o malaria. Una de sus tareas es sintetizar los precursores de los aminoácidos fenilalanina, tirosina y triptófano, que son esenciales en animales y humanos. Esta vía también ha llamado la atención recientemente como el objetivo del notorio herbicida glifosato.

Los investigadores de Tübingen observaron que, si bien la mayoría de las enzimas de la vía del shikimato están presentes individualmente en las células vegetales y bacterianas, en hongos y protistas, cinco de los siete componentes se combinan en un gran complejo enzimático conocido como AROM. "Queríamos saber cómo está estructurado este gran complejo y cuáles podrían ser las ventajas de su arquitectura, "dice Hartmann". Por ejemplo, si la catálisis es más eficiente en este complejo ".

Los científicos lograron resolver una estructura cristalina de todo el complejo de proteínas. Descubrieron que los cinco componentes enzimáticos, cada uno en dos copias, ensamblar en una estructura compacta con un total de 10 componentes en un espacio muy pequeño. "No esperábamos una arquitectura tan compacta, ", dice Hartmann." Muchas enzimas de la vía del shikimato en realidad necesitan bastante espacio para trabajar ".

Gracias a su ingeniosa arquitectura, sin embargo, el espacio disponible en el complejo AROM es suficiente. Hartmann dice que aunque la estructura cristalina solo representa una instantánea estática del complejo, "Los componentes individuales están tan bien estudiados que podemos simular en un modelo de computadora cómo se mueven dentro del complejo".

Resultó que la libertad de acción necesaria para las enzimas individuales está diseñada para que puedan moverse de forma independiente sin colisiones. "En realidad, no tenemos evidencia de ninguna coordinación de los movimientos enzimáticos individuales, "dice Harshul Arora Verasztó, primer autor del estudio. "Es más como un caos organizado".

Investigaciones posteriores han demostrado que una mera agrupación de enzimas, para formar el complejo AROM, no es suficiente y no proporciona una ventaja catalítica para la vía shikimato de hongos y protistas, al menos sobre la base de los datos actuales. "Una comparación en condiciones de laboratorio ha demostrado que el rendimiento del complejo no es superior al de las enzimas individuales dispersas, "dice Hartmann." Para los biotecnólogos que están tratando de optimizar la eficiencia de las cascadas catalíticas mediante la agrupación de enzimas, esto podría ser una noticia sorprendente ".

En primer lugar, Los resultados obtenidos por los científicos de Tübingen contribuyen a la investigación básica, para comprender cómo funcionan las enzimas y, en particular, los complejos enzimáticos en las vías metabólicas. Sin embargo, también abren perspectivas completamente nuevas para el descubrimiento de fármacos. "A este respecto, la estrecha disposición de los componentes enzimáticos particularmente flexibles dentro del complejo AROM es muy interesante, "explica Hartmann.

En la mayoría de los casos, ataque de drogas en los centros catalíticos, en los sitios donde las enzimas realizan sus reacciones. "Para el complejo AROM, es concebible desarrollar fármacos que actúen como una cuña entre los componentes enzimáticos para bloquearlos ". Este enfoque podría conducir al desarrollo de inhibidores que solo funcionan en hongos o protistas, como los patógenos que causan la toxoplasmosis o la malaria, pero no dañan la vía shikimate de plantas y bacterias.