Un equipo internacional de investigadores ha descubierto un nuevo tipo de transición en el plegamiento de proteínas:cristales de amiloide formados a partir de fibrillas de amiloide por una disminución de la energía. Los cristales son incluso más estables que las fibrillas, que son responsables de una serie de enfermedades neurodegenerativas graves en los seres humanos.

Las fibrillas de amiloide son famosas por el papel que desempeñan en las enfermedades neurológicas graves en los seres humanos. como el Parkinson o el Alzheimer. Un desencadenante de la enfermedad de Alzheimer es el plegamiento incorrecto y la agregación de proteínas como tau y ABeta. Esto provoca la formación de diminutas fibrillas que luego se acumulan en el cerebro. Los especialistas se refieren a estas fibras como fibrillas amiloides.

Raffaele Mezzenga, Profesor de Alimentos y Materiales Blandos en ETH Zurich, ha pasado mucho tiempo estudiando fibrillas amiloides, que sintetiza en el laboratorio a partir de precursores comestibles y no tóxicos como el componente de proteína de suero beta-lactoglobulina. Lo hace calentando las proteínas en ácido para degradar la estructura original; las proteínas se "desnaturalizan" y se vuelven fibrosas. Varias hebras individuales se congregan y se retuercen en una hélice para formar las fibrillas de amiloide maduras en el laboratorio.

Durante el proceso, las proteínas del suero no solo pierden su estructura original, sino también su funcionalidad. En el caso de precursores de proteínas alimentarias no tóxicas, se construyen nuevas funcionalidades, que están en el centro de un intenso programa de investigación en el grupo de Mezzenga.

Transformación de una fibrilla amiloide

Un equipo internacional de expertos en amiloide dirigido por Mezzenga ha hecho un descubrimiento fundamental con las fibrillas de amiloide generadas por fragmentos de proteínas de origen animal, fuentes de proteínas humanas y relacionadas con enfermedades, hecho sintéticamente en el laboratorio. El descubrimiento acaba de ser publicado en Comunicaciones de la naturaleza .

Bajo ciertas circunstancias, las fibrillas se pueden transformar en una estructura proteica que nunca antes se había observado in vivo y rara vez se había observado en estudios in vitro:un cristal amiloide. Los científicos resuelven por primera vez el mecanismo físico por el cual se produce esta transición:esto implica desenroscar la fibrilla para formar alargadas, cristales de amiloide en forma de cerilla sin la necesidad de desplegar y replegar la proteína; es decir, simplemente deshaciéndose de la energía de torsión asociada con las fibrillas amiloides retorcidas.

En el pasado, los investigadores solo habían observado este fenómeno en el tubo de ensayo, pero sin poder identificar realmente los mecanismos que conducen de una estructura a otra; los cristales de amiloide, sin embargo, nunca antes se han encontrado en células vivas.

Para el equipo de investigación, Por lo tanto, es difícil decir por el momento qué implicaciones tendrá el descubrimiento en el campo de las enfermedades relacionadas con los amiloides. Mezzenga ya está seguro, sin embargo, que los resultados son significativos para el plegamiento de proteínas y la formación de fibrillas amiloides:"Nuestros resultados arrojan nueva luz sobre la autoorganización de proteínas que tienen tendencia a formar amiloides, y sobre el estado más estable de las proteínas en general ".

Nick Reynolds, Investigador científico de la Universidad Tecnológica de Swinburne, cree además que este trabajo tendrá importantes implicaciones para comprender los mecanismos por los cuales las proteínas amiloides se pliegan incorrectamente y se agregan en las enfermedades neurodegenerativas, eventualmente conduciendo a la identificación de posibles nuevas rutas para el diagnóstico temprano y el tratamiento de estas condiciones devastadoras desde el punto de vista socioeconómico.

La forma de proteína más estable

En efecto, una vez que se hayan formado, es probable que los cristales sean la forma más estable posible de una proteína. Esto se debe al hecho de que tienen un nivel muy bajo de energía interna. En cuanto al panorama energético, Los cristales de amiloide se encuentran en el valle más profundo en comparación con otras formas de proteínas, incluso más bajos que las fibrillas de amiloide, que antes se pensaba que eran la forma de proteína más estable y de menor energía.

Los investigadores han determinado estadística y experimentalmente que la energía se libera cuando una fibrilla de amiloide se transforma en un cristal de amiloide. "Nuestro descubrimiento significa que el panorama energético del plegamiento de proteínas ahora debe revisarse, "dice Mezzenga.

Rara vez se encuentra en la naturaleza

Sin embargo, la situación es paradójica desde la perspectiva de la física estadística, Mezzenga continúa:"Si el cristal amiloide representa el estado de energía más bajo posible de una forma de proteína, entonces la mayoría de las proteínas tendrían que pasar a esta estructura tarde o temprano ". Esto se debe a un principio bien establecido de termodinámica estadística que establece que en un sistema con muchos grados de libertad, el estado de menor energía es el más probable y, por tanto, el que se observa con mayor frecuencia. Lo mismo debería aplicarse a las proteínas, por eso es asombroso que nunca se hayan encontrado cristales de amiloide en sistemas naturales como las células, dice Mezzenga.

Mezzenga ve la explicación de esto en el hecho de que las células contienen proteínas especiales (chaperonas) que ayudan a las proteínas a plegarse correctamente. Este es un proceso que consume mucha energía. En el tubo de ensayo sin embargo, donde los investigadores han logrado producir cristales de amiloide directamente a partir de precursores de fibrillas de amiloide, estas enzimas no estaban presentes. "El plegamiento de proteínas en los sistemas vivos es, después de todo, mucho más complejo que en el tubo de ensayo, "dice Mezzenga.

Los comportamientos fundamentales de las fibrillas amiloides todavía no se comprenden del todo y son algo controvertidos. Mezzenga espera que su trabajo ayude a mejorar la comprensión de cómo se comportan las proteínas con tendencia a formar amiloides y cuál es la evolución natural de las conformaciones de proteínas plegadas en general.