La enzima dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), un componente esencial para la biosíntesis de ribonucleótidos de pirimidina de novo, ha resurgido en los últimos años como objetivo para el desarrollo de pequeñas moléculas con actividad anticancerígena y antiviral.

En 2018, El laboratorio de Sonia Laín publicó un estudio exhaustivo sobre el descubrimiento de una nueva clase de inhibidores de DHODH llamados compuestos HZ (Ladds et al., 2018, Nature Comms). En colaboración con el Consorcio de Biología Química de Suecia y la Plataforma de Descubrimiento y Desarrollo de Medicamentos en SciLifeLab, El grupo ha publicado ahora un artículo sobre la optimización de los compuestos HZ en el Revista de química medicinal .

Los nuevos análogos de HZ se diseñaron y sintetizaron basándose en un estudio de puntos blandos metabólicos. Muchos de los nuevos compuestos mostraron una actividad mejorada en el ensayo enzimático y en el crecimiento / viabilidad celular de una línea celular de melanoma y fueron efectivos a concentraciones nanomolares bajas. Es más, los compuestos activos pudieron activar la función del factor de transcripción del supresor de tumores p53 en una línea celular cancerosa y tuvieron efectos leves sobre las células de fibroblastos normales humanos. La especificidad de los compuestos hacia la ruta de biosíntesis de pirimidina de novo en células se demostró mediante experimentos de control estándar para este tipo de inhibidores que consisten en complementar el medio de cultivo celular con un exceso de uridina para potenciar la ruta de rescate de ribonucleótidos de pirimidina. Basado en estudios in vitro de estabilidad metabólica y solubilidad, así como en un cribado de quinasas de control que incluye más de 400 quinasas, el grupo identificó un compuesto principal para la serie HZ.

También, en una serie de experimentos destinados a evaluar la seguridad de los inhibidores de DHODH, el artículo presenta datos que indican que la inhibición farmacológica de DHODH no daña el ADN de las células en nuestras condiciones experimentales.

Nuestros datos muestran que el mejor compuesto de este estudio tiene las propiedades de un compuesto líder a partir del cual se podría desarrollar un candidato clínico después de más estudios de optimización.