La influenza es un virus mortal, con alrededor de 290, 000 a 650, 000 muertes en todo el mundo cada año. Cuando golpean las pandemias, el número de víctimas puede dispararse:la gripe española de 1918 causó entre 40 y 50 millones de muertes, la gripe asiática de 1957 causó 2 millones de muertes, y la gripe de Hong Kong de 1968 causó 1 millón de muertes.

Chad Petit, Doctor., y colegas de la Universidad de Alabama en Birmingham luchan contra la influenza a nivel molecular, en parte, al encontrar mutaciones naturales en el genoma del ARN viral que tienen un impacto funcional durante la infección. Descubriendo cómo el virus usa estos mecanismos desconocidos para evitar que su cuerpo monte una defensa eficaz contra la infección, Petit dijo:"nos preparará mejor para predecir el potencial pandémico del virus de la influenza A y ayudará en el desarrollo de vacunas y antivirales".

La influenza A es peligrosa porque cada año se adapta a varios huéspedes y se somete a un reordenamiento genético. Esto genera un flujo constante de cepas únicas que tienen grados desconocidos de patogenicidad. transmisibilidad y capacidad de causar pandemias internacionales.

La última investigación de Petit, publicado en el Revista de química biológica , analiza en detalle una mutación natural en una cepa de gripe de un brote ruso de 1972 que el equipo de la UAB describió en 2015, al comparar esa cepa rusa con la cepa de 1918 responsable de la gripe española.

La mutación está en la proteína NS1 de la gripe. En 2015, Petit y sus colegas de la UAB fueron los primeros en demostrar que NS1 de la cepa de 1918 tenía una interacción directa con RIG-I, sensor principal de la célula para detectar la infección por el virus de la gripe y luego lanzar una defensa inmune innata. Es más, la porción del dominio de unión del ARN de NS1 de 1918 que se unía a RIG-I no tenía ninguna función conocida previamente. En contraste con el NS1 de 1918, El laboratorio de Petit descubrió que el NS1 de la cepa de influenza A 1972 Udorn no pudo unirse al sitio RIG-I que interactuó con el NS1 de 1918.

Ahora, Petit y sus colegas informan de los efectos biológicos de la unión de NS1 a RIG-I; la unión silencia directamente la alarma que activa la defensa de la inmunidad innata celular contra la infección. Esta es una forma recientemente descrita de antagonizar la respuesta antiviral celular del huésped.

"NS1 es casi como la navaja suiza de proteínas porque tiene muchas funciones, "dijo Petit, profesor ayudante del Departamento de Bioquímica y Genética Molecular de la UAB. NS1 parece interactuar con 20 a 30 proteínas del huésped, y en comparación con otras proteínas de la gripe, NS1 también tiene una plasticidad genética notable, lo que significa que su efecto sobre la virulencia puede variar entre cepas.

Detalles del estudio

La mutación en la proteína Udorn NS1 es un cambio de un solo aminoácido en la posición 21 de arginina a glutamina. En la investigación actual, los investigadores de la UAB utilizaron genética inversa para diseñar esa mutación en una cepa de gripe de Puerto Rico de 1934, y luego compararon cómo funcionaban las proteínas NS1 de tipo salvaje y NS1 mutante.

Usando una variedad de herramientas de biología molecular, los investigadores de la UAB encontraron que, mientras que el NS1 de tipo salvaje antagoniza la señalización RIG-I para iniciar la secuencia de alarma, el NS1 mutante permitió esa señalización. Específicamente, el mutante NS1 fue significativamente menos capaz de unirse a RIG-I, que permitió la activación de la inmunidad innata, en particular mediante el aumento de la ubiquitinación TRIM-25 de RIG-I, que es el paso crítico para activar RIG-I. Eso condujo a una mayor fosforilación de IRF3 y una mayor producción de interferón tipo I.

Sin embargo, el aminoácido cambiado en la NS1 mutante no tuvo ningún efecto sobre otras dos formas conocidas en las que NS1 puede bloquear la respuesta de inmunidad innata celular:la unión al ARN bicatenario y la unión a la proteína celular TRIM-25. Por lo tanto, Petit y sus colegas han descrito una herramienta adicional en NS1 para aumentar la supervivencia viral.

Pero los investigadores de la UAB se quedan con una pregunta particularmente pendiente:¿por qué ocurre naturalmente la mutación de arginina a glutamina en el aminoácido 21 si conduce a una mayor respuesta antiviral durante la infección? Esto parece contradictorio en términos de evolución.

Comparación de múltiples secuencias de NS1 en la base de datos de investigación de influenza, Petit dice, sugiere que los diferentes aminoácidos en la posición 21 pueden relacionarse con la adaptación específica de la especie. Varias cepas de influenza A de humanos fueron 63 por ciento de arginina y 36,7 por ciento de glutamina en el aminoácido 21; las cepas de cerdos fueron 92,1 por ciento de arginina y 6,4 por ciento de glutamina; y las cepas de aves eran 79,9 por ciento de arginina, 0,8 por ciento de glutamina y 19,1 por ciento de leucina. Hubo pequeños porcentajes de otros aminoácidos entre las cepas en la posición 21.

Existe una diferencia notable entre dos serotipos humanos que causan enfermedades estacionales y dos serotipos humanos que son más altamente patógenos. Los dos serotipos estacionales, H1N1 y H3N2, eran 75,4 por ciento de arginina y 24,5 por ciento de glutamina, y 1 por ciento de arginina y 98,8 por ciento de glutamina, respectivamente, en la posición 21. Las dos cepas altamente patógenas, H5N1 y H7N9, eran 100 por ciento de arginina y 0 por ciento de glutamina, y 95,9 por ciento de arginina y 2,3 por ciento de glutamina, respectivamente, en la posición 21. Había pequeños porcentajes de otros aminoácidos para las cepas H7N9 en la posición 21.

"Tomados en conjunto, el trabajo presentado en este estudio, "Petit dijo, "destaca la importancia de cómo los polimorfismos específicos de la cepa en NS1 pueden afectar su capacidad para antagonizar la respuesta inmune celular del huésped en formas que aún no se han apreciado".