Las proteínas que constituyen la matriz extracelular que rodea una célula existen como fibras. Cómo el espaciamiento entre estas fibras de la proteína de la matriz afecta la agrupación de las integrinas receptoras de la superficie celular y cómo esto influye en la formación de adherencias de la matriz celular mediadas por integrinas y la posterior propagación celular fue el foco de un estudio reciente dirigido por la Dra. Rishita Changede, Investigador principal del Instituto de Mecanobiología, Universidad Nacional de Singapur. El estudio fue publicado en Materiales de la naturaleza .

El espaciamiento entre las fibras de la matriz afecta el agrupamiento de integrinas y la formación de adherencias

Imagínese cruzar un arroyo usando rocas esparcidas a través de él como puntos de apoyo. El hecho de que pueda atravesarlo depende no solo de la cantidad de rocas que haya, pero principalmente también sobre cómo se colocan estas rocas a lo largo del arroyo. Si su próximo punto de apoyo está demasiado lejos, cruzar ese arroyo puede volverse difícil, o algunas veces, imposible.

Lo mismo se aplica a las células de nuestro cuerpo cuando intentan adherirse a las superficies, referido como la matriz, debajo de ellos. Ciertos 'receptores' en la capa más externa de la célula, principalmente miembros de la familia de proteínas de las integrinas, interactuar físicamente con las proteínas asociadas 'ligando' presentes en la matriz, como colágeno y fibronectina. Básicamente, la célula utiliza estas conexiones como puntos de apoyo para extenderse y moverse sobre la matriz o para detectar las propiedades de la matriz. Similar a las rocas en nuestra analogía de corriente, los 'puntos de apoyo celulares' deben estar espaciados de manera óptima en la matriz para promover la unión celular y el funcionamiento celular normal.

Crear varias geometrías de ligandos

Dentro de los tejidos, la mayoría de las proteínas ligando están dispuestas como fibras en la matriz, en diferentes configuraciones y densidades. La importancia de la geometría del ligando, la disposición específica de las fibras del ligando, en la promoción de la formación y posterior estabilización de las conexiones entre la célula y la matriz fue el tema de investigación de un estudio reciente llevado a cabo en el laboratorio Sheetz del Instituto de Mecanobiología (MBI), Universidad Nacional de Singapur.

Dirigido por la Dra.Rishita Changede, investigadora principal de MBI, y el investigador principal, el profesor Michael Sheetz, e involucrando a científicos de la Universidad de Columbia, NOSOTROS., el estudio empleó una técnica llamada litografía por haz de electrones para dibujar personalizados, Patrones nanométricos (hechos de líneas de titanio o oro-paladio) en superficies artificiales para imitar las geometrías de ligandos que se encuentran en los tejidos vivos.

Los investigadores crearon nanopatrones unidimensionales (1-D) o bidimensionales (2-D). Los patrones 1-D incluían líneas simples, mientras que los patrones 2-D incluían líneas pareadas (espaciadas a 50 u 80 nm), líneas cruzadas (que se cruzan en un ángulo de 25 grados), y patrones de puntos hexagonales (puntos separados por 40 nm). Después de modelar, las nano-líneas se recubrieron con proteínas ligando y el equipo de investigación observó y midió microscópicamente cómo las células del tejido conectivo conocidas como fibroblastos crecían en diferentes geometrías.

Compromiso de integridad en patrones 1D y 2-D

El trabajo anterior del Dr. Changede demostró que tan solo cuatro moléculas de integrina se unen para formar grupos que suelen tener un tamaño de 110 nm. Estos grupos de integrinas nacientes funcionan como módulos básicos que inician el compromiso de las células con los ligandos para formar conexiones más grandes entre la célula y la matriz. Por lo tanto, Los investigadores teorizaron que solo aquellos nanopatrones en los que los ligandos están separados por menos de 110 nm permitirán una participación estable de la integrina y la posterior propagación celular.

La geometría del ligando como factor crítico para la propagación celular

De acuerdo con esto, los investigadores observaron diferencias en el grado de participación del grupo de integrinas y la propagación celular, basado en la geometría del ligando en cada uno de estos nanopatrones:las líneas simples 1D que estaban espaciadas a 250 nm o 500 nm no apoyaron la participación de grupos de integrinas y la propagación celular; sin embargo, cuando las líneas estaban espaciadas 160 nm (un poco más que el tamaño del grupo de integrinas), se formaron algunas conexiones y las células pudieron extenderse hasta cierto punto. Por otra parte, Patrones 2-D, incluyendo líneas pareadas y cruzadas y puntos hexagonales, apoyó la participación significativa del grupo de integrinas y la propagación celular.

Notablemente, tal mayor participación de grupos de integrinas y propagación celular se produjo en patrones 2-D a pesar de que la densidad de ligandos (número de ligandos en un área determinada) a veces es mayor en líneas simples 1D que en patrones 2-D como puntos hexagonales. Esta observación confirmó un papel más significativo de la geometría del ligando sobre la densidad del ligando en el control de la formación de conexiones entre la célula y la matriz y promoviendo funciones celulares como su propagación y movimiento a lo largo de los tejidos.

Se sabe que las conexiones célula-matriz son los sitios principales para la mecanotransducción (el relé de señales mecánicas) entre una célula y su entorno; ejercen fuerzas de tracción sobre la matriz subyacente, usándolos para probar las propiedades mecánicas de la matriz. Esta información luego se transmite internamente a través de complejos de proteínas que se han reclutado en las conexiones, para efectuar varios cambios dentro de una celda.

En el entorno de matriz fibrosa que rodea a las células de un tejido, La forma en que estas fibras de ligando están espaciadas entre sí es de suma importancia para determinar cómo se median los eventos de mecanotransducción. Cuando las fibras están demasiado cerca o demasiado lejos, las integrinas son incapaces de acoplarse de forma estable e iniciar la formación de conexiones célula-matriz. Como resultado, las vías de mecanotransducción se tuercen, dando lugar a respuestas celulares irregulares que pueden afectar la integridad general del tejido. Al llamar la atención sobre la importancia de la geometría del ligando en la formación de conexiones dependientes de integrinas, el presente estudio agrega más detalles a los mecanismos moleculares que gobiernan la mediación de fuerzas a través de conexiones célula-matriz, y su impacto en la propagación y el movimiento de las células.