A medida que mejoran las herramientas para estudiar biología, los investigadores están empezando a descubrir detalles sobre microproteínas, pequeños componentes que parecen ser clave para algunos procesos celulares, incluidos los implicados en el cáncer. Las proteínas están formadas por cadenas de aminoácidos enlazados y la proteína humana promedio contiene alrededor de 300 aminoácidos. Mientras tanto, las microproteínas tienen menos de 100 aminoácidos.

Una de esas microproteínas es la microproteína de 54 aminoácidos llamada PIGBOS, que los científicos de Salk demostraron recientemente que contribuye a mitigar el estrés celular. La obra, publicado el 25 de octubre, 2019, en el diario Comunicaciones de la naturaleza , indica que PIGBOS podría ser un objetivo de enfermedades humanas.

"Este estudio es emocionante porque el estrés celular es importante en varias enfermedades diferentes, incluido el cáncer y la neurodegeneración, "dice el profesor de Salk Alan Saghatelian, coautor correspondiente del estudio. "Al comprender los mecanismos detrás de estas enfermedades, creemos que tendremos una mejor oportunidad de tratarlos ".

El estudio comenzó cuando el investigador postdoctoral de Salk y primer autor Qian Chu detectó PIGBOS en las mitocondrias, pequeños orgánulos que alimentan importantes funciones celulares. Chu se preguntó cuál podría ser el papel de PIGBOS. Sabía que no sería fácil encontrar la respuesta. Los investigadores habían observado previamente el gen que podría codificar PIGBOS, pero nadie sabía dónde encontrar la proteína o qué hacía en las células.

Fue entonces cuando el equipo se acercó al coautor correspondiente, Uri Manor, director de Waitt Advanced Biophotonics Core Facility en Salk. El equipo de Manor utiliza herramientas como etiquetas de proteínas fluorescentes para localizar proteínas y ver qué están haciendo en las células.

"Solo ahora tenemos realmente las herramientas sofisticadas para sondear las interacciones entre las proteínas y ver cómo funcionan y cómo se regulan". "dice Manor.

Pero Manor se topó con un obstáculo cuando intentó colocar una etiqueta común, llamada proteína verde fluorescente (GFP), a PIGBOS. La microproteína era demasiado pequeña en relación con el tamaño de GFP. El equipo de Manor resolvió este problema probando un enfoque menos común llamado split GFP, donde fusionaron solo una pequeña parte de GFP, llamada hebra beta, a PIGBOS.

Al final, los investigadores pudieron ver PIGBOS y estudiar cómo interactuaba con otras proteínas. Mientras mapeaban la ubicación de PIGBOS, se dieron cuenta de que se encuentra en la membrana externa de las mitocondrias, preparado para entrar en contacto con las proteínas de otros orgánulos. Se sorprendieron al ver que PIGBOS interactuaba con una proteína llamada CLCC1, que forma parte de un orgánulo llamado retículo endoplásmico (RE).

"PIGBOS es como una conexión para unir las mitocondrias y el ER, ", dice Chu." No habíamos visto eso antes en las microproteínas, y es poco común en las proteínas normales ".

Los investigadores encontraron que PIGBOS en realidad se comunica con CLCC1 para regular el estrés en la sala de emergencias. Sin PIGBOS, es más probable que la sala de emergencias experimente estrés, lo que conduce a una cadena de eventos en los que la célula intenta eliminar las proteínas deformadas dañinas (llamada respuesta de la proteína desplegada). Si la célula no puede deshacerse de estas proteínas, iniciará una secuencia de autodestrucción y morirá.

Los científicos no esperaban ver un papel de una proteína mitocondrial en la respuesta de la proteína desplegada. Esta nueva comprensión de PIGBOS abre la puerta a futuras terapias que pueden atacar el estrés celular.

"Avanzando, podríamos considerar cómo PIGBOS está involucrado en enfermedades como el cáncer, "dice Chu." En pacientes con cáncer, la sala de emergencias está más estresada que en una persona normal, por lo que la regulación del estrés en emergencias podría ser un buen objetivo ".

Los investigadores están interesados ​​en estudiar las funciones de otras proteínas mitocondriales en el estrés del RE, y en la exploración de cómo funciona PIGBOS en un modelo animal. El equipo también está avanzando en la caracterización de la vasta biblioteca de microproteínas que pueden ser cruciales en la biología celular.

"Las microproteínas representan un campo incipiente, ", dice Saghatelian." Pero creo que este trabajo realmente ha impactado nuestra comprensión del impacto que las microproteínas pueden tener en la bioquímica y la biología celular ".

Manor agrega, "PIGBOS representa una de un conjunto limitado de microproteínas que cualquiera ha hecho el esfuerzo de caracterizar. Y he aquí que en realidad tiene un papel muy importante".