Estructura cristalina de Cryptosporidium parvum Lysyl tRNA sintetasa (CpKRS) unida a una nueva molécula pequeña activa contra los parásitos apicomplexanos Plasmodium falciparum y Cryptosporidium parvum.
La búsqueda de nuevos tratamientos para combatir la malaria se ha visto obstaculizada por la falta de objetivos validados en el parásito que causa la enfermedad. En un trabajo publicado recientemente en PNAS , un equipo de la Drug Discovery Unit de la Universidad de Dundee presenta un nuevo compuesto que es un inhibidor selectivo de la enzima lisil-tRNA sintetasa en los parásitos que causan la malaria y la criptosporidiosis. Su trabajo valida la lisil-tRNA sintetasa como un objetivo farmacológico en estos organismos y ofrece una sólida ventaja para el descubrimiento futuro de fármacos.
Control de la malaria y la criptosporidiosis
Malaria, causada por un parásito transmitido por mosquitos, causó más de 400, 000 muertes en todo el mundo en 2017. Necesitamos nuevos medicamentos para combatir la malaria, debido tanto a un aumento de la resistencia a los tratamientos existentes, y la necesidad de regímenes de tratamiento más sencillos que se completen con mayor facilidad. Avanzar hacia el control y la eliminación de la malaria, también necesitaremos nuevos medicamentos que puedan detener la transmisión de la enfermedad, y evitar que los pacientes recaigan.
La criptosporidiosis, una enfermedad gastrointestinal, es causada por un parásito relacionado y se propaga a través del contacto con heces humanas o animales (a menudo a través del agua contaminada). En individuos sanos, los síntomas generalmente desaparecen en un par de semanas. Sin embargo, la enfermedad puede ser fatal en pacientes con sistemas inmunológicos comprometidos, y los niños desnutridos corren un riesgo especial. No existe un tratamiento eficaz para los niños infectados. y se estima que la criptosporidiosis causa más de 200, 000 muertes cada año.
Los científicos están buscando nuevos tratamientos, que funcionan de formas novedosas, para ambas enfermedades. Hay dos enfoques para la búsqueda de nuevos medicamentos contra la malaria. El primero es el cribado fenotípico, que identifica compuestos que matan al parásito de la malaria. Durante la última década, Medicines for Malaria Venture (MMV) ha identificado a la mayoría de candidatos prometedores de esta manera.
El segundo enfoque, cribado basado en objetivos, busca compuestos que ataquen al parásito de formas específicas. Es un enfoque más enfocado, utilizando metodologías complementarias para informar el diseño de fármacos. Ha sido un enfoque exitoso para muchas otras enfermedades, pero se ha visto obstaculizado por la falta de objetivos validados para el parásito de la malaria.
MMV otorgó recientemente su Proyecto del año 2018 a un equipo de investigadores liderado por el profesor Ian Gilbert, El profesor Kevin Read y la Dra. Beatriz Baragaña de la Drug Discovery Unit (DDU) de la Universidad de Dundee. Usando Cristalografía Macromolecular (MX), y técnicas complementarias, el equipo validó un nuevo objetivo biológico tanto para la malaria como para la criptosporidiosis y una nueva serie de compuestos emocionantes que muestra actividad contra este objetivo.
estructura de un nuevo inhibidor de molécula pequeña de apicomplexan KRS1 unido al sitio activo de Cryptosporidium parvum Lysyl tRNA sintetasa (CpKRS). Crédito:Fuente de luz de diamante
El poder de un enfoque colaborativo
El grupo de Dundee se basaba en el trabajo de un equipo dirigido por la microbióloga profesora Elizabeth Winzeler de la Universidad de California en San Diego. El profesor Winzeler identificó un compuesto fúngico natural (cladosporina) que era activo contra la malaria, y luego identificó su objetivo.
Plasmodium falciparum es la especie de parásito responsable de la forma más peligrosa de malaria, la malaria falciparum, y alrededor del 50% de todos los casos de malaria. El parásito tiene dos versiones diferentes de lisil-tRNA sintetasa, una enzima que es crucial para la síntesis de proteínas. Sin esta enzima, el parásito no puede producir proteínas y, por tanto, sobrevivir. La cladosporina ataca a una versión de la enzima, PfKRS1.
La cladosporina no es un fármaco candidato adecuado en sí mismo, pero el equipo de DDU pudo explorar el potencial de PfKRS1 como un nuevo objetivo terapéutico, trabajando a través de la Coalición de descubrimiento de drogas guiada por estructuras, financiado por la Fundación Bill y Melinda Gates. Trabajando en colaboración con el profesor Wes van Voorhis en la Universidad de Washington en Seattle, examinaron bibliotecas de compuestos en busca de inhibidores potenciales de PfKRS1.
De esta proyección, encontraron un punto de partida químico. Han modificado esto para hacer una serie de compuestos similares, uno de los cuales demostró ser efectivo contra los parásitos que causan la malaria, metabólicamente estable, y apto para futuras investigaciones. La cristalografía macromolecular es fundamental para este trabajo, Revelar la forma de las moléculas y conocer su función. y los cristalógrafos del equipo trabajaron en las instalaciones de Seattle y Nueva Delhi, así como en Diamond. El equipo de Dundee tiene acceso BAG (Block Allocation Group) a Diamond, una ruta de acceso especialmente diseñada para grupos de usuarios que requieren un acceso regular, y quién puede coordinar diferentes experimentos cortos para llenar un turno de tiempo de haz de 8 horas. Para este trabajo en particular, utilizaron la línea de luz I24 Microfocus MX de Diamond.
Sus resultados ofrecen una sólida validación de la lisil-tRNA sintetasa como objetivo farmacológico para la malaria y la criptosporidiosis. El equipo ha identificado un valioso compuesto de herramientas, y su enfoque ahora está en mejorar las propiedades de la serie compuesta. Son los primeros días pero el objetivo sería ofrecer un fármaco candidato que pueda superar todos los hitos de seguridad necesarios para avanzar hacia el desarrollo clínico.
Según el profesor Gilbert, "Este es un objetivo muy interesante, definitivamente vale la pena explorar, pero aún queda mucho trabajo por hacer. Es importante ser extremadamente riguroso en las primeras etapas del desarrollo de fármacos. Pasará algún tiempo antes de que sepamos si este trabajo conducirá a un nuevo tratamiento farmacológico ".
Para el Dr. Timothy Wells, Director Científico de MMV, "Este trabajo representa un paso adelante desde el descubrimiento de fármacos como de costumbre. Tener una mayor comprensión de la estructura del objetivo del fármaco ha sido como arrojar luz sobre el trabajo para optimizar la serie de fármacos; significa que podemos ser realmente precisos a medida que mejoramos la selectividad y la potencia de los compuestos ".
