Un nuevo método de química de científicos de Scripps Research en La Jolla, California, simplifica enormemente la creación de una clase importante de compuestos llamados éteres impedidos, que son parte integral de muchos medicamentos y productos comerciales. Los éteres impedidos a menudo son codiciados por sus propiedades especiales, pero hasta ahora han requerido métodos laboriosos para sintetizar.
El nuevo método reportado en Naturaleza , también puede ayudar a llevar la "electroquímica" a la corriente principal de la química médica moderna.
La electroquímica implica pasar una corriente a través de un compuesto en una solución líquida para generar un componente reactivo clave. Las técnicas tradicionales de electroquímica suelen tener un alcance muy limitado, pero los científicos de Scripps Research demostraron la amplia versatilidad de su técnica al demostrar que puede funcionar más rápido, síntesis de mayor rendimiento de docenas de éteres impedidos que se utilizan en productos hoy en día.
"Estos son compuestos que históricamente han requerido más de una docena de pasos y más de una semana de trabajo para sintetizar utilizando métodos estándar, "dice Phil Baran, Doctor., la Cátedra Darlene Shiley de Química en Scripps Research y autora principal del estudio. "Con nuestro método, los compuestos se pueden producir en solo unos pocos pasos, a menudo en menos de un día, y por esa razón, las compañías farmacéuticas que conocen este nuevo método ya han comenzado a usarlo ".
Los éteres impedidos son particularmente apreciados como estructuras en los medicamentos porque se pueden fabricar para resistir poderosamente las enzimas del cuerpo humano que, de otro modo, degradarían rápidamente las moléculas del fármaco. Sin embargo, el enfoque estándar para crear éteres, un proceso de 168 años conocido como la "síntesis de éter de Williamson, "se vuelve difícil de manejar cuando el éter deseado incluye grupos laterales voluminosos de átomos. Estos átomos pueden obstaculizar la reactividad del éter (por lo tanto, el término "obstaculizado").
Baran y su equipo en los últimos años comenzaron a explorar nuevos métodos electroquímicos con la esperanza de mejorar este antiguo, pero algo descuidado, reino de la química para crear moléculas valiosas que de otro modo serían difíciles o imposibles de hacer. Para abordar el problema de la síntesis de éteres impedidos, investigaron un método electroquímico poco utilizado llamado reacción de Hofer-Moest, publicado por primera vez en 1902.
Este método puede generar una importante molécula intermedia reactiva conocida como carbocatión ("ion carbocatión") necesaria para la síntesis de éter a partir de un ácido carboxílico económico. Sin embargo, este método requiere una alta corriente eléctrica y una configuración costosa, incluidos los electrodos de platino. Estos y otros factores han limitado gravemente la utilidad de esta reacción. A lo largo de cientos de experimentos, Baran y su equipo desarrollaron su propia técnica más fácil y versátil, que utiliza una corriente eléctrica baja compatible con el equipo de electroquímica más simple, un electrodo de carbono barato, y disolventes y electrolitos mejorados.
En su papel Baran y sus colegas describen más de 80 ejemplos de éteres impedidos que pudieron crear con el nuevo método. Éstos incluyen:
En una selección de estos y otros ocho ejemplos del mundo real, el equipo descubrió que el nuevo método permitía un rendimiento promedio del 43 por ciento, recuento medio de pasos de 1,5 y tiempo medio de 9,8 horas, en comparación con promedios del 19 por ciento, 6.3 pasos y aproximadamente 100 horas utilizando métodos anteriores.
"Estos son compuestos que sabemos que a la gente le importa y que están produciendo, por lo que esperamos que este método tenga un impacto real, "Dice Baran.
Señala que el nuevo método se puede utilizar a escalas pequeñas o modestas, por ejemplo, para la química exploratoria del descubrimiento de fármacos, pero también para la producción química a gran escala. Adicionalmente, el método facilita a los químicos medicinales la generación de conjuntos o "bibliotecas" de compuestos estrechamente relacionados; pueden usar la misma configuración básica y compuesto de partida, y simplemente variar algunos de los ingredientes de la reacción. El estudio fue una colaboración con el laboratorio de Donna Blackmond, Doctor., profesor y copresidente de química en Scripps Research.
"Las contribuciones de Donna y sus estudiantes fueron fundamentales para ayudarnos a desarrollar esta química, "Dice Baran." Aclararon una comprensión molecular de cada uno de los procesos que ocurren en el matraz de reacción, para poder optimizar racionalmente el nuevo método ".
Baran y su equipo ahora están explorando otras aplicaciones potenciales de su método.
"Su capacidad para generar carbocationes altamente reactivos en condiciones suaves sugiere que podríamos usarlo para fabricar otras clases de moléculas que antes eran inaccesibles". "Dice Baran.
Los autores del estudio, "Síntesis de dialquil éter obstaculizada con carbocaciones electrogeneradas, "incluyen a Jinbao Xiang, Ming Shang, Yu Kawamata, Helena Lundberg, Solomon Reisberg, Miao Chen, Pavel Mykhailiuk, Donna Blackmond, y Phil Baran, toda la investigación de Scripps; Gregory Beutner de Bristol-Myers Squibb; y Michael Collins, Alyn Davies, Matthew Del Bel, Gary Gallego, Jillian Spangler, Jeremy Starr, y Shouliang Yang de Pfizer.
