Esta imagen generada por cristalografía de rayos X muestra un antibiótico cefalosporina, en rosa, unión a una proteína de la bacteria que causa la gonorrea. Las esferas representan moléculas de agua. Crédito:MUSC
Constante e implacablemente, la bacteria que causa la gonorrea se ha deslizado más allá de las defensas de la medicina, adquirir resistencia a fármacos que alguna vez fueron fiables, incluyendo penicilina, tetraciclina, y ciprofloxacina. Estos antiguos incondicionales ya no se utilizan para tratar la enfermedad de transmisión sexual.
En 2010, después de algunas tensiones de Neisseria gonorrhoeae , la bacteria responsable de la gonorrea, comenzó a mostrar resistencia a una de las últimas clases restantes de antibióticos, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades comenzaron a recomendar "terapia dual, "lo que significa que los médicos ahora recetan dos medicamentos al mismo tiempo para combatir la gonorrea. Actualmente, esos dos medicamentos son ceftriaxona, un miembro de la clase de antibióticos cefalosporinas, y azitromicina.
Con los temores crecientes de que la gonorrea pudiera romper estas últimas defensas, el trabajo de investigadores como el cristalógrafo Christopher Davies, Doctor., Es crucial.
"Estamos mirando a nivel molecular los eventos que tienen a todos preocupados en las clínicas, "dijo Davies, profesor del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y director del Centro MUSC de Biología Estructural.
El equipo de Davies acaba de publicar un artículo que muestra cómo las cefalosporinas se unen e inactivan una proteína gonocócica denominada proteína 2 de unión a penicilina (PBP2). Dirigido por el becario postdoctoral Avinash Singh, Doctor., los investigadores demostraron que la proteína sufre cambios estructurales clave, incluyendo girar y enrollar un bucle para unir el antibiótico, que potencian la reacción con cefalosporinas. Sin estos cambios la proteína reaccionaría mucho más lentamente con el antibiótico.
Davies explicó que todos los antibióticos funcionan dirigiéndose a funciones esenciales en un error en particular. Las cefalosporinas actúan atacando la pared celular bacteriana.
Normalmente, PBP2 se mueve a lo largo de la membrana citoplásmica de la célula bacteriana, alcanzando el espacio entre la membrana citoplasmática y la membrana externa, buscando péptidos a los que unirse. La proteína une los péptidos para crear una malla, como una bolsa de cebolla en el supermercado. Dijo Davies. Pero los antibióticos intervienen para unirse a la proteína antes de que pueda llegar a un péptido.
"La proteína camina alrededor de la capa de membrana con normalidad, pero su sitio activo está bloqueado por antibióticos, por lo que todas esas interacciones potenciales con el sustrato peptídico son infructuosas, "Dijo Davies.
Con la proteína fuera de servicio y sin construir la malla, comienzan a aparecer agujeros en la pared de la celda. El citoplasma comienza a filtrarse, y la celda estalla y muere, Dijo Davies.
Sin embargo, las cepas resistentes, que se han identificado en Japón, Francia, España y más recientemente en Canadá, evadir la acción letal de las cefalosporinas evitando que el antibiótico se una a la proteína diana. Cómo logran esto es un enfoque importante de la investigación de Davies.
Hay unas 60 mutaciones en la proteína PBP2 en las cepas resistentes de gonorrea. El equipo de Davies ha identificado seis mutaciones que están en la raíz de la resistencia y está analizando cómo las mutaciones cambian la forma en que la proteína reacciona a los antibióticos.
Una vez que los investigadores comprendan cómo las mutaciones impiden que los antibióticos hagan su trabajo, se pueden desarrollar nuevos fármacos, Dijo Davies. Saber qué mutaciones son importantes también puede permitir que se desarrolle una prueba de diagnóstico para indicar a los médicos si un paciente en particular tiene una cepa resistente y, por lo tanto, qué medicamentos recetar.
Davies dijo que parece que las mutaciones restringen la flexibilidad de la proteína, previniendo los cambios estructurales necesarios para unir el antibiótico. Eso desencadena un nuevo misterio. Si esos movimientos son críticos para su trabajo de unirse a los péptidos y construir la malla que mantiene intacta la pared celular, ¿Cómo pueden las mutaciones bloquear el antibiótico pero aún permitir la reacción normal? "Este es el aspecto más fascinante de nuestra investigación, "Dijo Davies.
"Es una función esencial, por lo que las mutaciones no pueden cambiar demasiado la proteína. Debe poder discriminar. Discriminar contra un antibiótico sin dejar de mantener la unión normal y la reacción con su sustrato es un delicado acto de equilibrio que tienen que negociar. " él dijo.
Este acto de equilibrio podría ser la razón por la que la gonorrea resistente a los antibióticos no se ha propagado tan rápido como se esperaba.
"Hay un costo de acondicionamiento físico. No funcionan tan bien como sus contrapartes susceptibles, y probablemente por esa razón no se están difundiendo tan rápido como la gente temía, "Dijo Davies.
Aunque la gonorrea de tipo resistente no se está propagando tan rápido como temían los funcionarios de salud pública, ha habido un aumento en el número de casos de gonorrea susceptible, así como otras enfermedades de transmisión sexual.
Los diagnósticos de gonorrea aumentaron en un 67% entre 2013 y 2017, Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.
"Esperamos que la gonorrea acabe por desgastar nuestro último antibiótico altamente eficaz, y se necesitan con urgencia opciones de tratamiento adicionales, "dijo Gail Bolan, MARYLAND., director de la División de Prevención de ETS de los CDC, cuando dio a conocer esas cifras.
Carolina del Sur tiene la cuarta tasa más alta de gonorrea, según un análisis de los números de CDC realizado por Health Testing Centers, un servicio de pruebas de laboratorio.
Eric Meissner, especialista en enfermedades infecciosas de MUSC, MARYLAND., Doctor., dijo que no está del todo claro por qué están aumentando las tasas de ETS.
"Sabemos que existen intervenciones comprobadas que las personas pueden usar, incluido el uso regular de condones, que reducen notablemente las probabilidades de contraer una enfermedad de transmisión sexual. Por lo tanto, el aumento de las tasas de ETS sugiere que se necesitan más intervenciones de salud pública y educación, " él dijo.
Aunque la gonorrea no es fatal, puede causar problemas de por vida si no se trata, incluida la infertilidad y la susceptibilidad a otras enfermedades de transmisión sexual, como el VIH.
"Una cosa importante que la gente debe saber es que puede tener gonorrea y no presentar síntomas, por lo que no puede confiar únicamente en la ausencia de síntomas para asegurarse de que usted o su pareja sexual no tienen gonorrea, "Meissner dijo." Las personas sexualmente activas en riesgo de exposición a la gonorrea deben hacerse pruebas periódicas ".
Mientras tanto, Davies y su equipo continúan su trabajo en el laboratorio. El siguiente paso es comprender cómo la proteína aún puede realizar su función esencial normal mientras elude los antibióticos. El grupo tiene algunas ideas que pondrá a prueba, él dijo.
Meissner dijo que la resistencia a los antibióticos preocupa a los médicos de la clínica.
"Aunque la cepa específica que está estudiando el Dr. Davies es poco común, Es importante señalar que la aparición de resistencias en la gonorrea es una preocupación real, "Dijo Meissner.