Los investigadores de UC San Francisco han desarrollado por primera vez una estrategia para apuntar a una molécula clave implicada en la enfermedad de Parkinson, abriendo una posible nueva estrategia de tratamiento para el trastorno del movimiento actualmente incurable.

"Esta molécula es ampliamente considerada como uno de los principales objetivos terapéuticos para la enfermedad de Parkinson, pero esta es la primera evidencia convincente de que se puede drogar directamente, "dijo Pamela England, Doctor., profesor asociado de química farmacéutica en la Facultad de Farmacia de UCSF, y de farmacología celular y molecular en la Facultad de Medicina de UCSF, quien fue el autor principal del nuevo estudio, publicado el 7 de marzo de 2019, en Biología química celular .

La enfermedad de Parkinson afecta a 10 millones de personas en todo el mundo con dificultades de movimiento que empeoran progresivamente, así como síntomas cognitivos y relacionados con el estado de ánimo. todos los cuales son causados ​​por la degeneración de las neuronas del mesencéfalo que producen el neurotransmisor dopamina. Para la gran mayoría de los pacientes de Parkinson, su enfermedad no tiene una causa genética o ambiental obvia, y actualmente no existe ningún tratamiento para prevenir o retrasar la enfermedad. Los medicamentos existentes solo aumentan temporalmente la señalización de la dopamina para suavizar los síntomas de la enfermedad, y puede provocar efectos secundarios graves.

En la última década, La investigación ha demostrado que antes de que las neuronas de dopamina comiencen a degenerarse, primero dejan de producir dopamina, lo que sugiere que los defectos en la vía molecular que produce y almacena la dopamina pueden ser los culpables de la eventual desaparición de las células. Un sospechoso principal en esta cadena de eventos es el factor de transcripción Nurr1, una proteína activadora de genes que es fundamental para la supervivencia de las neuronas de dopamina, y también regula muchos aspectos de su producción y almacenamiento de dopamina. La investigación en ratones genéticamente modificados ha encontrado que muy poco Nurr1 puede provocar síntomas similares a los de Parkinson, que se puede curar elevando genéticamente los niveles de Nurr1.

Los investigadores han sospechado durante mucho tiempo que la potenciación de Nurr1 con un fármaco podría ralentizar o detener de manera similar la progresión de la enfermedad de Parkinson en humanos. y la Fundación Michael J. Fox, que apoya la investigación de Parkinson, lo ha incluido como uno de sus cinco principales objetivos prioritarios. Pero hasta ahora, más de una década de esfuerzos en este frente han fracasado. A diferencia de otros factores de transcripción, Nurr1 no tiene el "bolsillo" molecular estándar que los farmacólogos suelen buscar al diseñar nuevos medicamentos, lo que lleva a algunos a suponer que nada une naturalmente a Nurr1, haciendo que la molécula sea "indisoluble".

Pero England y su equipo razonaron que para que Nurr1 pueda realizar una de sus funciones clave, mantener los niveles adecuados de dopamina en las neuronas, la molécula debe poder detectar niveles de dopamina desequilibrados y restaurar la homeostasis en el sistema basándose en alguna señal química. Si los científicos pudieran identificar esta señal y replicarla con un fármaco, podría conducir a un nuevo enfoque "ascendente" para aumentar los niveles de dopamina en pacientes con enfermedad de Parkinson y prevenir potencialmente el daño celular que desencadena la degeneración de las células de dopamina.

A través de pruebas exhaustivas, incluido el modelado de la estructura de Nurr1 a nivel atómico, El equipo de Inglaterra demostró que una molécula llamada DHI, una sustancia producida cuando las células eliminan el exceso de dopamina, se une a un bolsillo previamente insospechado en Nurr1. Otros experimentos demostraron que la adición de DHI a las células en platos de laboratorio y en peces cebra vivos aumentó la actividad de Nurr1, estimular los genes implicados en el almacenamiento y la producción de dopamina, exactamente lo que los farmacólogos esperaban lograr con un fármaco dirigido a Nurr1.

Si bien el DHI en sí mismo es demasiado inestable y reactivo para ser un fármaco candidato viable, los autores dicen, El descubrimiento de cómo se une a Nurr1 ha producido pistas valiosas para los científicos que esperan desarrollar fármacos para restablecer el equilibrio adecuado de dopamina en la enfermedad de Parkinson. potencialmente ralentizar la progresión de la enfermedad.

"Esperamos que estos conocimientos conduzcan a fármacos que, por primera vez, puedan atacar las causas subyacentes de la enfermedad de Parkinson, ", Dijo Inglaterra." Pero más inmediatamente, este descubrimiento nos permitirá comprender mejor el papel de Nurr1 en las primeras etapas de la enfermedad. Como siempre, con la comprensión viene la esperanza ".