Para desentrañar los misteriosos mecanismos de la potencia de los fármacos para el tratamiento de las arritmias cardíacas, un grupo de investigadores de UC Davis ha desarrollado simulaciones novedosas que proporcionan información sobre interacciones vitales entre fármacos y células cardíacas a escala atómica.

Estas simulaciones, publicado hoy en PNAS ( procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias ), puede abrir el camino hacia un mejor desarrollo de nuevos fármacos antiarrítmicos dirigidos a los canales de sodio dependientes de voltaje (NaV), Moléculas de proteínas especializadas en la membrana celular cardíaca.

Los canales de sodio sirven como guardianes que regulan la actividad eléctrica de las células cardíacas. Cuando las señales eléctricas que coordinan los latidos del corazón no funcionan correctamente, el corazón puede experimentar latidos cardíacos irregulares y se considera en un estado arrítmico.

Una clase de fármacos antiarrítmicos actúa sobre los canales de NaV para influir en la actividad eléctrica del corazón y su latido. Todavía, Los fracasos de larga data en el tratamiento farmacológico de las alteraciones del ritmo cardíaco se deben principalmente a la incapacidad de predecir el impacto de los fármacos desarrollados en la actividad del NaV y otros canales iónicos cardíacos.

"Antes de nuestro estudio, no ha habido una metodología preclínica eficaz para diferenciar fármacos útiles o potencialmente dañinos a nivel molecular, "dijo Vladimir Yarov-Yarovoy, profesor asociado en el Departamento de Fisiología y Biología de Membranas de UC Davis.

"Desarrollar y analizar nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y minimizar sus efectos secundarios, Es necesario comprender el mecanismo de las interacciones de los fármacos antiarrítmicos con los canales de NaV a escala atómica. " él dijo.

Gracias a varios avances tecnológicos y a un número creciente de estructuras de canales iónicos de alta resolución disponibles, como NaV, Los investigadores ahora pueden simular estas estructuras y modular la actividad de las células del corazón mediante el estudio de sus interacciones a resolución atómica. Los investigadores pudieron construir un modelo del canal NaV humano basado en la estructura muy parecida del canal NaV de la anguila eléctrica utilizando el software de modelado computacional Rosetta.

Los canales de NaV se abren para permitir que los iones de sodio fluyan hacia las células cardíacas y se cierren en milisegundos. Cuando las moléculas del fármaco entran en estos canales, se unen fuertemente al sitio del receptor dentro de la proteína evitando que los iones de sodio entren en la célula y bloqueen la conducción del canal. Este cambio de conducción afecta la actividad eléctrica del corazón y su latido.

En las simulaciones de modelos atómicos desarrollados, Se ven dos moléculas de fármaco que transitan hacia el poro central del canal y se unen al sitio receptor de la proteína que forma los "puntos calientes". áreas donde se produce la interacción fármaco-proteína más favorable. Esta actividad de unión desencadena lo que se conoce como un estado de alta afinidad del canal.

"El estado de alta afinidad del canal se considera el estado más importante para estudiar el mecanismo de unión entre fármacos y proteínas. Ahora y por primera vez, podemos entender cómo ocurre este proceso de vinculación a escala atómica, ", Agregó Yarov-Yarovoy.

Las simulaciones de varios microsegundos de la lidocaína (fármaco antiarrítmico y anestésico local) que interactúa con los canales de sodio revelaron una vía de acceso a los poros del canal a través de la puerta intracelular y una vía de acceso novedosa a través de una abertura lateral relativamente pequeña conocida como fenestración.

La combinación de software de modelado molecular con simulaciones para estudiar las interacciones de los canales de fármacos es un enfoque novedoso que permite el cribado virtual automatizado de fármacos en el futuro. Esta tecnología se puede aplicar a cualquier canal iónico y beneficiaría a múltiples tratamientos. Por último, este enfoque hace avanzar la medicina de precisión al predecir las respuestas individuales del paciente a la terapia con medicamentos en función de la mutación específica del canal iónico que tiene el paciente.