Un equipo de investigadores ha resuelto un acertijo de 20 años sobre cómo se produce un paso crucial en la biosíntesis de los antibióticos de "último recurso".

En dos artículos recientes publicados en revistas de prestigio, los investigadores, dirigido por Max Cryle, profesor asociado del Monash Biomedicine Discovery Institute, han abierto el camino para rediseñar potencialmente los antibióticos al alterar el ensamblaje peptídico involucrado. Este trabajo está vinculado por una maquinaria enzimática común que tiene un gran potencial para producir moléculas bioactivas muy complejas.

En un estudio publicado hoy en la revista procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias ( PNAS ), El equipo de investigadores de Monash BDI caracterizó estructuralmente el dominio de formación de enlaces peptídicos en la enzima 'Ebony' por primera vez. El ébano, que está relacionado con los mecanismos que producen antibióticos peptídicos en las bacterias, juega un papel central en la regulación de los neurotransmisores dopamina e histamina en Drosophila . La eliminación del ébano afecta la pigmentación externa, pero también se ha descubierto que altera funciones importantes como la visión y la regulación circadiana.

Se espera que el estudio genere un interés generalizado en la comunidad científica por parte de los científicos que estudian la estructura y función de las proteínas, bioingenieros e investigadores interesados ​​en los mecanismos de regulación de neurotransmisores.

"El ébano es un raro ejemplo de péptido sintetasa no ribosómico (NRPS) de un eucariota superior, "El profesor asociado Cryle dijo:quien también es miembro de EMBL Australia y del Centro de Excelencia ARC en Imagen Molecular Avanzada.

"Demostramos que contiene nuevos tipos de dominio de condensación para un NRPS y explicamos la estructura, función y relación de esta enzima por primera vez, " él dijo.

"El ébano ayuda a moderar la actividad de los neurotransmisores potenciales inactivándolos muy rápidamente cuando es necesario, y también es capaz de comportarse de manera diferente con diferentes neurotransmisores de una manera dependiente del tejido ".

Aunque este dominio parece confinado a Drosophila , Se han identificado ejemplos de enzimas relacionadas con el ébano en plantas y vertebrados, él dijo.

"Más allá del interés por la señalización neuronal, este sistema podría usarse como un ejemplo interesante de cómo tomar una enzima eucariota y explotarla en un sistema bacteriano para producir nuevos compuestos bioactivos ".

La velocidad a la que funciona este proceso es de aproximadamente 60, 000 veces más rápido que el utilizado en las bacterias en el estudio complementario sobre dominios de condensación basados ​​en péptidos, donde la especificidad es más importante que la velocidad.

El equipo publicó sus hallazgos sobre la biosíntesis de antibióticos glicopéptidos de vancomicina y antibióticos de tipo teicoplanina en la revista. Ciencia química a finales del año pasado.

Se buscó conciliar dos hipótesis contradictorias sobre el proceso que se habían generado previamente sobre la base de diferentes enfoques:in vitro e in vivo.

"Estos antibióticos peptídicos tienen un uso clínico, por lo que es importante comprender cómo se fabrican, "Dijo el profesor asociado Cryle.

"Este es un requisito previo para rediseñar la maquinaria biosintética para fabricar otras nuevas, " él dijo.

El equipo del profesor asociado Cryle colaboró ​​con los científicos alemanes que se concentraron en enfoques in vivo, y descubrió que los diferentes enfoques utilizados estaban mirando la maquinaria biosintética trabajando a diferentes velocidades, y por lo tanto afecta los resultados de cada experimento.

"Estos resultados muestran cuán crítico es el momento del ensamblaje de péptidos para la producción efectiva de estos antibióticos, y establece pautas para la reingeniería de los esfuerzos para producir nuevos antibióticos efectivos, " él dijo.

"Eso es muy importante dado el aumento de la resistencia a los antibióticos, que ahora se reconoce como un problema grave ".

Estos dos estudios han mejorado nuestra comprensión de cómo la maquinaria enzimática que produce muchos péptidos bioactivos importantes asegura la exquisita selectividad que se encuentra naturalmente en tales líneas de ensamblaje.

Más importante, muestra formas en las que tales maquinarias se pueden rediseñar de manera efectiva para producir nuevas, compuestos más eficaces. Muchos antibióticos clínicos importantes se producen a través de estas maquinarias. Con la amenaza de la resistencia a los antimicrobianos cada vez mayor, Nunca ha habido una mayor necesidad de poder alterar estos procesos biosintéticos para generar nuevos, compuestos altamente activos para controlar la infección. Estos dos estudios proporcionan pasos importantes en el camino hacia este objetivo.