Un equipo dirigido por científicos del Instituto de Investigación Van Andel (VARI) ha revelado por primera vez la estructura a nivel atómico de TRPM2, una proteína que puede ser un objetivo farmacológico prometedor para afecciones como la enfermedad de Alzheimer y el trastorno bipolar.

TRPM2 se encuentra en todo el cuerpo y participa integralmente en la regulación de la temperatura corporal central, mediar las respuestas inmunes y gobernar la apoptosis, la muerte programada de las células. Se activa mediante una variedad de estímulos, incluido el estrés oxidativo, que resulta de desequilibrios químicos y está relacionado con numerosas afecciones neurológicas.

"TRPM2 es absolutamente fundamental para una función saludable, pero hasta hoy, nos faltaban conocimientos clave sobre su estructura y mecanismo de acción, "dijo Juan Du, Doctor., profesor asistente en VARI y coautor principal de un estudio que describe la estructura de TRPM2, publicado hoy en Naturaleza "Tenemos la esperanza de que estos hallazgos actúen como un esquema para diseñar medicamentos mejores y que se necesitan desesperadamente para una serie de afecciones neurológicas".

Las imágenes de nivel atómico de TRPM2 representan una estructura en forma de campana, con una región de dominio transmembrana en el hombro de la campana y un dominio NUDT9-H expandido en el borde de la campana. También revelan un nuevo sitio de unión a fármacos para ADPR, una molécula mensajera asociada con el estrés oxidativo y el metabolismo, lo que anula la opinión predominante de que TRPM2 se une a ADPR en el dominio NUDT9-H. Estas revelaciones proporcionan detalles valiosos que podrían informar el diseño de fármacos terapéuticos para tratar enfermedades relacionadas con la temperatura y prevenir la muerte neuronal en enfermedades neurodegenerativas.

"Aunque sabemos desde hace algún tiempo que TRPM2 es un componente vital de muchos procesos biológicos y un posible objetivo farmacológico, no sabíamos exactamente qué aspecto tenía ni cómo funcionaba, "dijo Wei Lü, Doctor., profesor asistente en VARI y coautor principal. "Los hallazgos de hoy cambian eso, y recorrer un largo camino hacia una comprensión más completa de estas moléculas increíblemente importantes ".

TRPM2 pertenece a la superfamilia TRP, un grupo de proteínas que median las respuestas a los estímulos sensoriales, como el dolor, presión, visión, temperatura y sabor. Ampliamente conocido como canales iónicos, proteínas como TRP se anidan dentro de las membranas de las células, actuando como guardianes de las señales químicas que entran y salen de la célula. Las ocho proteínas que componen la subfamilia TRPM son parte de este grupo más amplio.

Hasta la fecha, TRPM2 es la cuarta proteína TRPM que tiene su estructura resuelta a nivel atómico y la segunda proteína TRPM que se determina a resolución atómica en VARI. En diciembre, Lü y Du revelaron la estructura de TRPM4, que juega un papel en la regulación del suministro de sangre al cerebro. Fue la primera estructura de una proteína TRPM determinada a resolución atómica.

Los hallazgos fueron posibles gracias a la moderna suite de microscopía crioelectrónica avanzada David Van Andel de VARI, lo que permite a los científicos ver algunos de los componentes más pequeños de la vida con exquisito detalle. El microscopio más grande de VARI, el titán krios, es tan poderoso que puede visualizar moléculas 1/10, 000th del ancho de un cabello humano.