Por primera vez, los científicos han creado, enteramente desde cero, una proteína capaz de unirse a una pequeña molécula diana. Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington informan sobre el avance en la edición del 12 de septiembre de la revista. Naturaleza .

Previamente, tales proteínas de unión a moléculas pequeñas se han elaborado alterando proteínas que ya existen en la naturaleza. Ese enfoque limitó significativamente las posibilidades. La capacidad de producir tales proteínas desde cero, o "de novo, "abre el camino para que los científicos creen proteínas diferentes a las que se encuentran en la naturaleza. Estas proteínas pueden diseñarse a medida con alta precisión y afinidad para unirse y actuar sobre objetivos específicos de moléculas pequeñas.

Los autores principales del artículo son Jiayi Dou y Anastassia A. Vorobieva, ambos becarios senior en el laboratorio del autor principal David Baker, profesor de bioquímica en la Facultad de Medicina de la UW y director del Instituto de Diseño de Proteínas en la UW Medicine. Baker también es investigador en el Instituto Médico Howard Hughes.

La técnica debe tener una amplia aplicación en la investigación, medicina e industria, según Baker.

"El exitoso diseño de novo de proteínas construidas a medida con actividad de unión de moléculas pequeñas prepara el escenario para la creación de proteínas de unión cada vez más sofisticadas que no tendrán las limitaciones observadas con las proteínas que han sido diseñadas alterando las estructuras proteicas existentes, " él explicó.

Para hacer la proteína, los investigadores tenían que lograr otra primicia:crear desde cero una proteína con forma de cilindro llamada barril beta. La estructura de barril beta era ideal porque un extremo del cilindro podía diseñarse para estabilizar la proteína, mientras que el otro extremo podría usarse para crear una cavidad que pueda servir como sitio de unión para la molécula diana.

Las proteínas están formadas por largas cadenas de aminoácidos. Una vez sintetizado, estas cadenas se pliegan en formas precisas que permiten que las proteínas realicen sus funciones. Las formas que adoptan estas cadenas suelen ser increíblemente complicadas, pero a menudo ocurren dos características regulares:hélices alfa, que se forman cuando la cadena de secciones se enrolla alrededor de un eje central, y estructuras en forma de hoja, llamadas hojas beta.

Las hojas beta se forman cuando dos o más secciones de diferentes partes de la cadena de aminoácidos, debido al plegado, corren uno al lado del otro en un espacio tridimensional. Estas secciones están "unidas" por enlaces de hidrógeno, creando una estructura en forma de hoja. Estas hojas beta, Sucesivamente, puede ensamblarse en estructuras en forma de barril, llamados barriles beta. En naturaleza, Las proteínas de barriles beta se unen a una amplia gama de moléculas pequeñas.

Para diseñar la nueva proteína, Dou y Vorobieva utilizaron una plataforma de software, desarrollado en el laboratorio Baker, llamado Rosetta. Puede predecir qué forma asumirá una cadena particular de aminoácidos después de la síntesis y puede decir cómo el cambio de aminoácidos individuales a lo largo de la cadena puede alterar esa forma. Este poder predictivo hace posible probar diferentes combinaciones de aminoácidos para diseñar una proteína con la forma y función deseadas.

Para crear la cavidad, los investigadores utilizaron un nuevo y poderoso algoritmo de acoplamiento, llamado "Campo de interacción de rotámero" (RIF), desarrollado por William Sheffler, un científico investigador senior en el laboratorio Baker. RIF identifica rápidamente todas las estructuras potenciales de cavidades que cumplen con los requisitos previos para unirse a moléculas específicas.

Equipado con los nuevos métodos de acoplamiento RIF, Dou, Vorobieva y Sheffler diseñaron los barriles beta para unir un compuesto llamado DFHBI, un componente similar al que se encuentra dentro de la proteína verde fluorescente, que emite fluorescencia cuando se expone a ciertas frecuencias de luz. La proteína verde fluorescente se usa de forma rutinaria en la investigación biológica para localizar moléculas y estructuras dentro de los organismos vivos y rastrear su movimiento.

En su papel el investigador demuestra que su proteína diseñada a medida se unió con avidez y activó el compuesto DFHBI.

"Funcionó en bacterias, levadura y células de mamífero, "dijo Dou, "y ser la mitad del tamaño de una proteína verde fluorescente debería ser muy útil para los investigadores".

Baker dijo que el enfoque permitirá a los investigadores explorar un conjunto efectivamente ilimitado de estructuras de columna vertebral con formas personalizadas para unir la molécula de interés.

"Igualmente importante, "añadió, "Avanza enormemente nuestra comprensión de los determinantes del plegamiento y la unión de proteínas más allá de lo que hemos aprendido al describir las estructuras proteicas existentes".