Una mutación rara en un gen causa huesos débiles en ratones y personas, pero no por las razones que cabría esperar. Los investigadores de UConn informan en la edición del 7 de septiembre de la Revista de química biológica cómo esta mutación crea más células productoras de hueso pero da como resultado menos hueso, y encontrar pistas interesantes sobre cómo el gen podría afectar otras afecciones tan diversas como el cáncer de mama y la demencia.

Nuestros cuerpos están constantemente produciendo hueso nuevo y reabsorbiendo el viejo. Los huesos débiles ocurren cuando ese ciclo se desequilibra, y se reabsorbe demasiado hueso. Este desequilibrio de la producción ósea es más común en los ancianos, pero a veces sucede en personas más jóvenes. Estudiar lo que sale mal en estos casos especiales de personas más jóvenes puede dar pistas sobre las causas del debilitamiento de los huesos en las personas mayores. también.

Uno de esos casos especiales apareció en 1977, cuando una niña con huesos debilitados y meningocele (partes de la membrana de la médula espinal sobresalían por las aberturas de las vértebras de la médula espinal) fue a ver a su médico. Debido a que su madre tenía las mismas características, el médico sospechó que era hereditario y lo llamó síndrome de Lehman.

Solo se han identificado alrededor de 100 personas con síndrome de Lehman, y todos tienen la misma mutación en su ADN. La mutación cambia un gen llamado Notch3, parte de una familia de genes que controlan el destino de las células; los genes Notch producen proteínas que ayudan a las células a decidir qué quieren ser cuando crezcan. El mutante Notch3 obviamente estaba haciendo algo para alterar el delicado equilibrio de las células óseas.

El director del Centro de Investigación Esquelética de UConn Health, Ernesto Canalis, y sus colegas Jungeun Yu, Lauren Schilling, y Stefano Zannotti, me pregunté qué estaba pasando exactamente. Descubrir, Ellos diseñaron un ratón para que tuviera la misma mutación Notch3 que las personas con síndrome de Lehman.

Los ratones con síndrome de Lehman les mostraron exactamente cómo se había torcido el delicado equilibrio entre la formación de huesos y las células que descomponen los huesos. Lo que sucedió fue esto:el Notch3 mutado produjo una proteína que era más resistente que la versión normal. El trabajo de esta proteína es decirle a las células que se conviertan en células productoras de huesos, llamados osteoblastos. La proteína más resistente se mantuvo por más tiempo, y animó a más células a crecer hasta convertirse en osteoblastos. Suena como algo bueno ¿Derecha? Pero no lo es. Porque a medida que maduraban las células, estos osteoblastos adicionales estaban enterrados en sus huesos. Y una vez enterrado los osteoblastos comenzaron a producir ligando RANK, una señal que le indica al cuerpo que produzca células que reabsorben el hueso. Estos recicladores de huesos se denominan osteoclastos. Debido a que había osteoblastos adicionales, más de lo habitual estaban enterrándose y haciendo ligando RANK. Y el ligando RANK adicional condujo a más osteoclastos, los reabsorbedores óseos, lo que provocó que el cuerpo reabsorbe demasiado hueso.

"Nadie había estudiado las mutaciones de Notch3 en el esqueleto antes que nosotros. No había nada, "dice Canalis. Él cree que el modelo de ratón replica con precisión lo que está sucediendo en humanos con la mutación". Estos son aumentos sutiles en Notch3, y los cambios en los ratones están dentro de las expectativas de la vida real, " él dice.

Canalis y sus colegas ahora están tratando a los ratones con síndrome de Lehman para ver si pueden revertir los efectos del mutante Notch3, y también están creando ratones que solo tienen la mutación en células específicas, para asegurarse de que es Notch3 el responsable de los huesos débiles, e identificar el tipo de célula que es el verdadero culpable.

Las mutaciones en Notch3 también se han asociado con la capacidad de los cánceres de mama para invadir los huesos, y están involucrados enCADASIL, una enfermedad cerebral hereditaria que causa demencia temprana. Canalis espera que obtener una mejor comprensión de cómo el gen influye en el destino de las células ofrecerá información sobre enfermedades tanto esqueléticas como de otro tipo.