Reforzando la noción de que el ARN debe considerarse un objetivo importante para el descubrimiento de fármacos, Los científicos de Scripps Research han descubierto que varios Los medicamentos contra el cáncer aprobados por la FDA pueden funcionar, en parte, uniéndose fuertemente al ARN, los reguladores de las actividades básicas de la vida dentro de las células. La investigación ofrece otro enfoque para abordar enfermedades que se han considerado "indiscutibles, "incluida la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), distrofia muscular, fibrosis quística y ciertos cánceres.

"Los fármacos conocidos fabricados en la era en la que los ARN no se consideraban objetivos farmacológicos son, De hecho, unión de ARN, y causar algunos de los efectos de la droga al modular objetivos que no se consideraron previamente, "dice el químico Matthew D. Disney, Doctor., profesor en el campus de Florida de Scripps Research, quien dirigió el estudio. "Encontramos amplias clases de fármacos que se unen al ARN. Hay motivos para creer que no solo los fármacos conocidos pueden unir el ARN en un entorno de enfermedad, pero hay más evidencia de que uno debería considerar al ARN como un objetivo en los esfuerzos de descubrimiento de fármacos ".

Si bien el universo de proteínas humanas consta de aproximadamente 20, 000 variedades, el universo de ARN humanos está más cerca de 200, 000, ofreciendo potencialmente otras oportunidades efectivas para intervenir, Disney dice.

El papel, "Los medicamentos contra el cáncer aprobados se dirigen a los ARN no codificantes oncogénicos, "aparece en el diario Biología química celular 28 de junio.

La mayoría de los medicamentos que se encuentran en el mercado hoy en día vienen en forma de píldoras que contienen medicamentos activos de moléculas pequeñas. A través de un proceso llamado diseño de fármacos basado en la estructura, Los químicos optimizan estos fármacos de moléculas pequeñas para que se unan de forma selectiva y estrecha a sus objetivos biológicos. El objetivo es generalmente el bolsillo de una proteína importante en la progresión de la enfermedad.

Pero existen limitaciones para las moléculas pequeñas. Debido a que las proteínas son grandes y contienen muchos pliegues y grietas, A veces, las áreas clave que provocan enfermedades son inaccesibles para los fármacos de moléculas pequeñas. Este problema ha inspirado a Disney y a otros investigadores a examinar más de cerca las raíces de las enfermedades. Debido a que los ARN participan en el ensamblaje de proteínas dentro de las células, algunos han planteado la hipótesis de que las enfermedades "no farmacológicas" podrían modificarse antes de la fabricación de proteínas, a nivel de ARN.

Disney dice que se ha encontrado con escepticismo sobre el valor de perseguir terapias de moléculas pequeñas que se unen al ARN. La idea era que los ARN presentaban un objetivo demasiado desafiante debido a su tamaño, movimiento, variabilidad y especificidad incierta. Los ARN cambian de forma, y, en general, se piensa que carecen de estructuras claramente definidas a las que obviamente se podría unir un fármaco de molécula pequeña. Sin embargo, todo el tiempo como muestra el nuevo estudio, los medicamentos existentes han estado haciendo precisamente eso, y uniendo bolsillos definidos en un ARN, dice Disney.

Para explorar su hipótesis, Disney ideó un sistema para probar rápidamente una gran biblioteca de fármacos existentes frente a una amplia variedad de moléculas de ARN. Él llama a su sistema de prueba AbsorbArray.

"Básicamente, Descubrimos una forma en la que podríamos probar millones de combinaciones de medicamentos de moléculas pequeñas y pliegues de ARN que se unen entre sí, "Dice Disney.

Con AbsorbArray, los investigadores identificaron los tres fármacos que se unían a un tipo de microARN y descubrieron que eran microARN implicados en todos los cánceres. Los medicamentos, llamados inhibidores de quinasa y topoisomerasa, interfieren con la expresión de un microARN llamado miR-21. En más pruebas, quedó claro que interferir con ese microARN impedía que las células cancerosas invadan el tejido.

"Estos datos apoyan la hipótesis de que los fármacos de moléculas pequeñas de aspecto muy medio pueden dirigirse al ARN, "Dice Disney.

La realización del experimento requirió el uso de una biblioteca de fármacos de moléculas pequeñas conocidas, y probándolos con otra biblioteca, de ARN pre-mensajero, un proceso que Disney llamó selección combinatoria bidimensional. Fue asistido en ese esfuerzo por Arnab K. Chatterjee, Doctor., en el Instituto de Investigación Biomédica de California (Calibr), una división de Scripps Research, que suministró la biblioteca de moduladores de empalme de ARN para los experimentos.

"Lo que es particularmente interesante para mí como químico es cómo los compuestos existentes que han sido probados en la clínica y optimizados en una proteína diana pueden tener nuevas actividades adicionales en la selección de ARN como objetivo también". "Dice Chatterjee.

Viendo hacia adelante, La siguiente pregunta es si la selectividad y las propiedades farmacológicas de estos compuestos anticancerígenos se extenderán a otras enfermedades además del cáncer. Dice Chatterjee.

En años recientes, el laboratorio de Disney ha encontrado moléculas de unión a ARN aplicables a muchas enfermedades, incluyendo ELA, distrofia miotónica tipo 2, cáncer de mama triple negativo, inflamación, fibrosis quística, Síndrome de Alport y más. Los hallazgos de AbsorbArray subrayan el valor probable de continuar moviendo estos compuestos de unión a ARN relevantes para la enfermedad hacia un entorno clínico, Disney dijo.

"Los medicamentos que los pacientes toman todos los días aparentemente se dirigen al ARN, que solo recientemente se ha considerado un objetivo para los medicamentos de moléculas pequeñas, ", Dice Disney." A medida que se descubre que los nuevos ARN causan enfermedades, Se pueden identificar medicamentos de rutina para atacarlos. Esto cambiaría la percepción de los ARN como una ocurrencia tardía en el descubrimiento de fármacos y los pondría en primer plano ".

Otros autores del estudio, "Los medicamentos contra el cáncer aprobados se dirigen a los ARN no codificantes oncogénicos, "incluyen a Sai Pradeep Velagapudi, Matthew G. Costales, Balayeshwanth R. Vummidi, Yoshio Nakai, Alicia J. Angelbello, Tuan Tran, Hafeez S. Haniff, Yasumasa Matsumoto, Zi Fu Wang y Jessica L. Childs-Disney de Scripps Research y Arnab K. Chatterjee del Instituto de California para la Investigación Biomédica (CALIBR).

Este trabajo fue apoyado por Scheller Graduate Student Fellowship, una beca de movilidad de posdoctorado temprano de la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza, y los Institutos Nacionales de Salud (subvención 5R01GM097455).

"Los medicamentos que los pacientes toman todos los días aparentemente se dirigen al ARN, que solo recientemente se ha considerado un objetivo para los medicamentos de moléculas pequeñas, ", Dice Disney." A medida que se descubre que los nuevos ARN causan enfermedades, Se pueden identificar medicamentos de rutina para atacarlos. Esto cambiaría la percepción de los ARN como una ocurrencia tardía en el descubrimiento de fármacos y los pondría en primer plano ".