Representación de una puerta "SI" simple. Las barras grises y naranjas representan toda la puerta, que se conecta a los polímeros que mantienen unido el hidrogel (líneas onduladas negras y púrpuras). La compuerta se abrirá, liberando el contenido del hidrogel, solo si un mecanismo de activación específico (etiquetado como "A") está presente y escinde la parte naranja de la compuerta. Crédito:Cole DeForest / Universidad de Washington
Los tratamientos farmacológicos pueden salvar vidas, pero a veces también conllevan costos imprevistos. Después de todo, las mismas terapias que se dirigen a patógenos y tumores también pueden dañar las células sanas.
Para reducir este daño colateral, Los científicos han buscado durante mucho tiempo la especificidad en los sistemas de administración de fármacos:un paquete que puede contener un producto terapéutico y no vomitará su carga tóxica hasta que llegue al sitio de tratamiento, ya sea un tumor, un órgano enfermo o un sitio de infección.
En un artículo publicado el 15 de enero en la revista Química de la naturaleza , Los científicos de la Universidad de Washington anunciaron que han construido y probado un nuevo sistema de entrega basado en biomateriales, conocido como hidrogel, que encerrará una carga deseada y se disolverá para liberar su carga solo cuando se cumplan condiciones fisiológicas específicas. Estas señales ambientales podrían incluir la presencia de una enzima o incluso las condiciones ácidas que se pueden encontrar en un microambiente tumoral. Críticamente, los desencadenantes que provocan la disolución del hidrogel se pueden cambiar fácilmente en el proceso de síntesis, permitiendo a los investigadores crear muchos paquetes diferentes que se abren en respuesta a combinaciones únicas de señales ambientales.
El equipo, dirigido por el profesor asistente de ingeniería química de la Universidad de Washington, Cole DeForest, diseñó este hidrogel utilizando los mismos principios que se encuentran detrás de los enunciados lógicos matemáticos simples, los que se encuentran en el corazón de los comandos básicos de programación en ciencias de la computación.
"La estrategia modular que hemos desarrollado permite que los biomateriales actúen como computadoras autónomas, "dijo DeForest, quien también es miembro del Instituto de Medicina Regenerativa y Células Madre y del Instituto de Ciencias e Ingeniería Molecular. "Estos hidrogeles se pueden programar para realizar cálculos complejos basados en entradas proporcionadas exclusivamente por su entorno local. Estas operaciones avanzadas basadas en lógica no tienen precedentes, y debería producir nuevas y emocionantes direcciones en la medicina de precisión ".
Representación de una puerta "Y", que solo está abierto cuando los disparadores separados (A y B) cortan las regiones verde y púrpura de la puerta, respectivamente. A la derecha está la estructura química de una puerta "Y" específica. La región que se muestra en verde es un péptido corto que puede escindirse mediante la enzima MMP asociada a tumores. La región púrpura es un grupo químico sintético llamado éster orto-nitrobencílico (oNB), que se puede escindir con luz enfocada. Crédito:Universidad de Washington
Los hidrogeles contienen más del 90 por ciento de agua; el resto consiste en redes de polímeros bioquímicos. Los hidrogeles pueden diseñarse para transportar una variedad de terapias, como productos farmacéuticos, células especiales o moléculas de señalización, con fines que incluyen la administración de fármacos o incluso la ingeniería de tejidos en 3-D para el trasplante en pacientes.
La clave de la innovación del equipo radica en la forma en que se sintetizaron los hidrogeles. Cuando los investigadores ensamblaron la red de polímeros que comprende el biomaterial, incorporaron compuertas químicas de "enlace cruzado" que están diseñadas para abrir y liberar el contenido del hidrogel en respuesta a las señales especificadas por el usuario, muy parecido a cómo las puertas cerradas en una cerca solo "responderán, "o abrir con un juego de llaves específico.
"Nuestras 'puertas' consisten en cadenas químicas que podrían, por ejemplo, ser escindidas solo por una enzima que se produce de manera única en ciertos tejidos del cuerpo; o abrirse solo en respuesta a una temperatura particular o condiciones ácidas específicas, ", dijo DeForest." Con esta especificidad, nos dimos cuenta de que podíamos diseñar hidrogeles de manera más general con compuertas que se abrirían si solo se cumplieran ciertas condiciones químicas, o declaraciones lógicas ".
DeForest y su equipo construyeron estas puertas de hidrogel utilizando principios simples de lógica booleana, que se centra en las entradas a comandos binarios simples:"SÍ, "" Y "u" O ". Los investigadores comenzaron construyendo tres tipos de hidrogeles, cada uno con una puerta "SÍ" diferente. Solo abrirían y liberarían su carga de prueba (moléculas de colorante fluorescente) en respuesta a su señal ambiental específica.
De izquierda a derecha:Barry Badeau, Christopher Arakawa, Jared Shadish, Cole DeForest. Crédito:Dennis Wise / Universidad de Washington
One of the "YES" gates they designed is a short peptide—one of the constituent parts of cellular proteins. This peptide gate can be cleaved by an enzyme known as matrix metalloprotease (MMP). If MMP is absent, the gate and hydrogel remain intact. But if the enzyme is present in a cell or tissue, then MMP will slice the peptide gate and the hydrogel will burst open, releasing its contents. A second "YES" gate that the researchers designed consists of a synthetic chemical group called an ortho-nitrobenzyl ester (oNB). This chemical gate is immune to MMP, but it can be cleaved by light. A third "YES" gate contains a disulfide bond, which breaks upon reaction with chemical reductants but not in response to light or MMP. A hydrogel containing one of these types of "YES" gates is essentially "programmed" to respond to its physiological surroundings using the Boolean logic of its cross-link gate. A hydrogel with an oNB gate, por ejemplo, will open and release its contents in the presence of light, but not any of the other cues like the MMP enzyme or a chemically reductive environment.
They also created and tested hydrogels with multiple types of "YES" gates, essentially creating hydrogels with gates that would open and release their cargo in response to multiple combinations of environmental cues, not just one cue:light AND enzyme; reductant OR light; enzyme AND light AND reductant. Hydrogels with these more complex types of gates could still carry cargo, either fluorescent dyes or living cells, and release it only in response to the particular gate's unique combination of environmental triggers.
The team even tested how well a hydrogel with an "AND" gate—reductant and the enzyme MMP—could ferry the chemotherapy drug doxorubicin. The doxorubicin-containing hydrogel was mixed with cultures of tumor-derived HeLa cells, which doxorubicin should kill easily. But the hydrogel remained intact, and the HeLa cancer cells remained alive unless the researchers added both triggers for the "AND" gate:MMP and reductant. One cue alone was insufficient to cause HeLa cell demise.
DeForest and his team are building on these results to pursue even more complex gates. Después de todo, specificity is the goal, both in medicine and tissue engineering.
"Our hope is that, by applying Boolean principles to hydrogel design, we can create a class of truly smart therapeutic delivery systems and tissue engineering tools with ever-greater specificity for organs, tissues or even disease states such as tumor environments, " said DeForest. "Using these design principles, the only limits could be our imagination."
