Los opioides son potentes analgésicos que actúan sobre el cerebro, pero tienen una variedad de efectos secundarios dañinos, incluida la adicción. Investigadores del Instituto de Bioquímica Max Planck (MPIB) en colaboración con investigadores de la Universidad Médica de Innsbruck, Austria, Universidad de Innsbruck, y la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple (LKSOM), han desarrollado una herramienta que brinda información más profunda sobre la respuesta del cerebro a los opioides. Usando espectrometría de masas, determinaron los cambios en los patrones de fosforilación de las proteínas (los interruptores moleculares de las proteínas) en cinco regiones diferentes del cerebro y las asignaron a los efectos deseados y no deseados del tratamiento con opioides. Sus resultados, que se publican en la revista Ciencias , abrirá el camino para la identificación de nuevos objetivos farmacológicos y el diseño de una nueva clase de analgésicos con menos efectos secundarios.

La participación del equipo de LKSOM en esta investigación fue dirigida por Lee-Yuan Liu-Chen, Doctor., Catedrático de Farmacología en el Centro de Investigación sobre el Abuso de Sustancias. Otros investigadores que contribuyen al estudio de LKSOM son Chongguang Chen, un tecnólogo de investigación y Yi-Ting Chiu, un ex becario postdoctoral, en el grupo del Dr. Liu-Chen en el Centro de Investigación sobre el Abuso de Sustancias.

Las cascadas de señales que utilizan las células para responder a estímulos externos se asemejan a la cadena de mando de una empresa. Activación de un receptor, que actúa como jefe de la empresa, da instrucciones a otras proteínas dentro de las células, que actúan como grupos de subordinados. Esta información luego se transmite a los niveles inferiores de la estructura organizativa a través de cascadas de señales de otras proteínas que interactúan. Como los empleados que realizan diferentes tareas para mantener una empresa en funcionamiento, las proteínas son las máquinas moleculares que realizan la mayoría de funciones en las células. En celdas, las instrucciones se transmiten a otras proteínas cambiando la función de estos "empleados celulares". Una forma de cambiar la función es mediante "fosforilaciones", es decir, la unión de una molécula de fosfato a las proteínas. Al analizar todos los interruptores moleculares al mismo tiempo, Se puede determinar la actividad de las vías de señalización en las células o en un órgano. El estudio de esta cadena de mando brinda una visión más precisa de los procesos que ocurren actualmente dentro de las células que el estudio del ADN. el "plano" genético, que es casi idéntico en todas las celdas.

Instantánea de las actividades de las proteínas

Investigadores en el laboratorio del director del MPIB y coautor correspondiente del estudio, Matthias Mann, utilizar la espectrometría de masas, un método que determina la identidad y la cantidad de proteínas en una muestra, para describir los patrones de fosforilación de miles de proteínas en muchas muestras de órganos, término acuñado como fosfoproteómica. En el estudio reciente, analizaron la activación de vías de señalización en diferentes regiones del cerebro, responder a las drogas de tipo opioide. Para alcanzar esta meta, los investigadores utilizaron un método desarrollado recientemente llamado EasyPhos.

Para comprender cómo funcionan las drogas como los opioides, los investigadores deben conocer su influencia en el cerebro. "Con fosfoproteómica, podemos analizar más de 50, 000 sitios de fosforilación a la vez y obtenga una instantánea de todas las vías que están activas en las muestras del cerebro durante ese tiempo. Encontramos más de 1, 000 cambios después de la exposición a un fármaco de tipo opioide, que muestra un efecto global de estos fármacos sobre la señalización en el cerebro, "dice Jeffrey Liu, el autor principal del estudio. Los métodos anteriores no podían capturar las fosforilaciones de proteínas a una escala comparable y pasaban por alto muchas vías de señalización importantes que se activaban o desactivaban.

Fosfoproteómica:una herramienta versátil

"En nuestro estudio, Observamos la activación de vías en el cerebro que son responsables de los efectos deseados de los opioides como los analgésicos. A diferencia de, la activación paralela de otras vías provoca efectos secundarios no deseados ", dice Liu. Los investigadores utilizaron la fosfoproteómica para medir qué tan activas eran estas vías beneficiosas y causantes de efectos secundarios. Christoph Schwarzer de la Universidad de Medicina de Innsbruck, que colaboró ​​con Liu y Mann para este estudio, centra su investigación en estas cascadas de señalización activadas por opioides en el cerebro. Durante el desarrollo de nuevos fármacos, Estos datos se pueden utilizar para identificar sustancias potenciales que brindan fuertes beneficios terapéuticos y tienen pocos efectos secundarios. Además, este estudio también muestra la promesa de reducir los efectos secundarios al interferir con las cascadas de señales. Por tanto, este estudio introduce un concepto novedoso para la terapéutica basada en opioides. Los fármacos actuales de la familia de los opioides son potentes analgésicos, pero rápidamente conducen a la adicción. Por lo tanto, Existe una necesidad urgente de nuevos opioides no adictivos.

Imaginando las proteínas del cerebro como una empresa, La fosfoproteómica permite a los investigadores seguir la actividad de todos los empleados a la vez en lugar de centrarse en unos pocos seleccionados. La espectrometría de masas puede ser una herramienta poderosa para estudiar los objetivos de los fármacos en el cerebro u otros órganos. El experto en espectrometría de masas Matthias Mann dice:"La actual epidemia de muertes relacionadas con los opioides en los EE. UU. Es un ejemplo impactante de las posibles consecuencias de los medicamentos recetados con fuertes efectos secundarios como la adicción. Con la espectrometría de masas, podemos obtener una visión global de los efectos de los fármacos y agilizar el desarrollo de nuevos fármacos con menos efectos secundarios ". Mann explica que el diseño de nuevos fármacos es solo una de las muchas aplicaciones potenciales de la fosfoproteómica y predice que el método también se puede utilizar generar conocimiento sobre cómo las células utilizan sus cadenas de mando para procesar información y los efectos de las drogas en otros órganos.

El grupo del Dr. Liu-Chen realizó experimentos de comportamiento usando dos medicamentos y descubrió que tienen efectos analgésicos similares, pero niveles muy diferentes de efectos secundarios. Los cerebros de los animales tratados con los dos fármacos fueron analizados por MPIB en busca de diferencias fosfoproteómicas, que se encontró que pertenecían a algunas vías de señalización. La inhibición de una de las vías identificadas redujo en gran medida algunos de los efectos secundarios.