Los científicos de Heptares Therapeutics han publicado la primera estructura cristalina de rayos X de alta resolución del receptor del complemento C5a (un receptor acoplado a proteína G, GPCR) que se une a un antagonista alostérico de molécula pequeña.

Los resultados, publicado en Naturaleza hoy dia, revelan la ubicación de un nuevo sitio de unión alostérico fuera del haz helicoidal transmembrana y proporcionan información sobre los mecanismos por los que las moléculas pequeñas interactúan con el receptor y lo modulan. Esta investigación enfatiza aún más la importancia potencial y el valor de los métodos basados ​​en estructuras para permitir el diseño de moléculas pequeñas selectivas y optimizadas que se dirigen a los GPCR para tratar una variedad de enfermedades.

El receptor C5a (receptor quimiotáctico de anafilatoxina C5a 1, también conocido como CD88) juega un papel clave en la respuesta inmune innata. Es parte del sistema del complemento, un componente crucial de la respuesta del huésped a la infección y al daño tisular. La activación de la cascada del complemento genera anafilatoxinas, incluyendo la glicoproteína C5a, que ejerce un efecto proinflamatorio a través del receptor C5a.

Los inhibidores del sistema del complemento son de interés como fármacos potenciales para el tratamiento de enfermedades como la sepsis, artritis reumatoide (AR), Enfermedad de Crohn y lesiones por isquemia-reperfusión. Más recientemente se ha identificado un papel de C5a en condiciones neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. C5a también juega un papel en el cáncer a través de acciones sobre las células tumorales, angiogénesis y regulación de las células inmunes en el microambiente tumoral. Los antagonistas de péptidos basados ​​en el ligando C5a se han evaluado en ensayos clínicos en psoriasis y AR, sin embargo, estos péptidos exhibieron problemas con la actividad fuera del objetivo, costos de producción, potencial inmunogenicidad y escasa biodisponibilidad oral.

Fiona Marshall, director científico de Heptares y Sosei, dijo, "Nuestra capacidad para determinar las estructuras de los GPCR con alta definición junto con nuestras otras tecnologías y experiencia en el diseño de fármacos basados ​​en estructuras proporciona una oportunidad única para abordar objetivos de alto valor pero difíciles. Con el receptor C5a, estas capacidades y los conocimientos que generan brindan oportunidades para diseñar terapias novedosas y selectivas para abordar áreas de clara necesidad médica ".