Usando tecnología avanzada de espectrometría de masas, Los científicos del campus de Florida del Instituto de Investigación Scripps (TSRI) han desarrollado un modelo molecular que puede proporcionar un nuevo marco para mejorar el diseño de tratamientos para la osteoporosis.

"Debido al envejecimiento de nuestra población, este tipo de terapias tienen una gran demanda, "dijo el líder del estudio Patrick R. Griffin, copresidente del Departamento de Medicina Molecular de TSRI. La investigación se publicó hoy en la revista Comunicaciones de la naturaleza .

Usando una tecnología conocida como HDX, que el laboratorio Griffin ha impulsado al análisis de proteínas convencional, los científicos entregaron las primeras instantáneas dinámicas de un objetivo principal para los tratamientos de la osteoporosis:un receptor que regula los niveles de calcio para mantener huesos sanos.

El uso de medicamentos actuales que se dirigen a este receptor, llamados agonistas del receptor de vitamina D, es limitado porque su uso puede provocar hipercalcemia, una afección que puede debilitar los huesos e incluso causar cálculos renales, debido al exceso de calcio en el torrente sanguíneo.

Para abordar este problema, los científicos necesitan una imagen más clara de la estructura del receptor de vitamina D. El complejo del receptor de vitamina D regula la mineralización ósea controlando un gen conocido como BGLAP que es el objetivo de 1α, 25-dihidroxivitamina D3 (1, 25D3), la versión hormonal activa de la vitamina D. Desafortunadamente, niveles aumentados de 1, 25D3 también activa un gen regulador del calcio llamado TRPV6, que conduce a la hipercalcemia.

Griffin y sus colegas esperan eliminar esta amenaza desarrollando 1, Análogos de 25D3 (conocidos como ligandos del receptor de vitamina D disociados o VDRM) que se dirigen diferencialmente a los genes BGLAP, evitando TRPV6.

"La idea es que si pudiéramos tomar una huella digital de cómo estos diversos ligandos interactúan con el receptor de vitamina D, Podríamos proporcionar una especie de hoja de ruta para ayudar a desarrollar aquellos que solo desencadenan el gen de no hipercalcemia, "Griffin dijo.

Hasta ahora, El desarrollo de compuestos más selectivos se ha visto obstaculizado por el hecho de que nadie entendía el mecanismo estructural que los hace funcionar.

"Este estudio muestra que es posible desarrollar un fármaco que pueda alterar ciertos aspectos del complejo para evitar la activación problemática de TRPV6, y el estudio apunta a formas novedosas de diseñar terapias potenciales para tratar la osteoporosis de forma segura y más eficaz". "Griffin anotó.

Griffin y sus colegas realizaron un estudio biofísico comparativo detallado en cientos de compuestos, todos con distintas estructuras químicas.

"Nuestros resultados proporcionan instantáneas de distintos conjuntos conformacionales del receptor, lo que le permite adoptar diferentes orientaciones en función de la estructura del compuesto, Unión de ADN y coactivador, ", dijo el asociado de investigación de TSRI, Jie Zheng, el primer autor del estudio. "Este estudio muestra el mecanismo molecular de un modulador selectivo del receptor de vitamina D frente a los agonistas y cómo impulsan diferentes interacciones con los correguladores cuando se asocian con ADN de secuencia específica".

Los científicos utilizaron espectrometría de masas de intercambio de hidrógeno-deuterio (HDX), una alta precisión, técnica de mapeo de alta sensibilidad que ha demostrado ser un método robusto para sondear la dinámica de cambio de forma o conformacional de proteínas dentro del contexto de interacciones ligando y proteína / proteína.

HDX puede mostrar las regiones específicas del complejo proteico que se alteran en la interacción con ligandos específicos, en este caso el complejo receptor de vitamina D, información que se puede utilizar para inferir cambios estructurales que son el resultado de una interacción específica.