Los genes supresores de tumores son la primera línea de defensa del cuerpo contra la proliferación celular descontrolada. Cuando funcionan correctamente, regulan el crecimiento celular y reparan el ADN; cuando mutan o se pierden, el riesgo de formación de tumores aumenta considerablemente.
El genoma somático humano contiene miles de genes codificados en 46 cromosomas. El ADN determina rasgos hereditarios y, en casos raros, predispone a los individuos al cáncer. Los genes codifican proteínas que organizan la diferenciación, el crecimiento, la reproducción y la longevidad de las células.
Las mutaciones somáticas pueden producir nuevas proteínas que pueden ser inofensivas, beneficiosas o perjudiciales. Cuando estas mutaciones se replican, dan lugar a tumores malignos. Los genes supresores de tumores mutados alteran los controles de seguridad de las células, lo que permite un crecimiento anormal. Mutaciones heredadas como BRCA1 y BRCA2 están relacionados con un mayor riesgo de cáncer de mama, mientras que la pérdida de función en el p53 El gen es uno de los eventos más comunes en los tumores sólidos.
El núcleo es el centro de mando de la célula y dirige la expresión y división de los genes. Protooncogenes promueven la proliferación celular normal, mientras que los genes supresores de tumores mantienen el crecimiento bajo control a través de diversos mecanismos. En el cuerpo humano hay aproximadamente 250 oncogenes y 700 genes supresores de tumores (2015 EBioMedicina ).
Por ejemplo, el inhibidor de la quinasa p21CIP suprime el crecimiento tumoral, repara el ADN dañado y previene la apoptosis que podría dañar el tejido sano.
La naturaleza genética del cáncer significa que las mutaciones acumuladas a lo largo de la vida aumentan las probabilidades de desarrollo de tumores. Los genes supresores de tumores pueden detectar y responder a estos cambios antes de que una célula se divida, realizando funciones protectoras clave:
El p53 La proteína, codificada en el cromosoma 17, se une a regiones específicas del ADN para activar la p21. proteína, que luego detiene la proliferación incontrolada. El APC el gen codifica una proteína que monitorea la segregación cromosómica; Las mutaciones en APC están fuertemente asociadas con pólipos colorrectales y cáncer.
La apoptosis, o muerte celular programada, es la forma que tiene el cuerpo de eliminar células potencialmente peligrosas. Las proteínas supresoras de tumores actúan como guardianes que desencadenan la apoptosis cuando el daño es irreparable. Por ejemplo, p53 puede hacer que una célula se autodestruya. El protooncogén BCL‑2 , ubicado en el cromosoma 18, equilibra las señales de vida y muerte; Las mutaciones aquí pueden provocar leucemia y linfoma. El TNF El gen produce una citoquina involucrada en la inflamación y la apoptosis, y puede atacar ciertas células tumorales dentro de los macrófagos.
La senescencia es el estado en el que las células salen permanentemente del ciclo celular después de repetidas divisiones, evitando que se transmita el ADN envejecido o dañado. Sin embargo, si las células senescentes continúan dividiéndose, pueden fomentar el crecimiento del tumor. Las células senescentes también secretan factores inflamatorios que elevan el riesgo de enfermedades relacionadas con la edad. Las terapias emergentes tienen como objetivo empujar a las células malignas a la senescencia y al mismo tiempo amortiguar su producción inflamatoria.
Las quinasas dependientes de ciclina (CDK1, CDK2) impulsan la progresión del ciclo celular; Los inhibidores de CDK pueden detener la división y convertirse en poderosas herramientas contra el cáncer (2015 Molecular Pharmacology ). Sin embargo, la heterogeneidad tumoral complica el desarrollo de fármacos universalmente eficaces dirigidos a CDK.
Los tumores sólidos requieren un suministro de sangre exclusivo. La angiogénesis (la formación de nuevos vasos) es esencial para el crecimiento y la metástasis del tumor. Se están investigando fármacos que bloquean la angiogénesis y proporcionan una estrategia para matar de hambre a los tumores en lugar de atacarlos directamente (Instituto Nacional del Cáncer).
El PTEN El gen activa las fosfatasas que inhiben el crecimiento celular, controlan la angiogénesis, regulan la migración celular y promueven la apoptosis. Mientras p53 también inhibe la angiogénesis, los mecanismos precisos siguen siendo una frontera de investigación activa.
Durante la progresión del tumor, los genes supresores de tumores pueden ser silenciados por cambios epigenéticos, perder actividad funcional o incluso eliminarse del genoma. Por ejemplo, la proteína del retinoblastoma (pRB) normalmente previene la proliferación celular anormal; La mutación del gen RB1 invierte su función protectora, permitiendo un crecimiento desenfrenado.
Alfred Knudson Jr. formuló la hipótesis de los dos resultados en 1971 basándose en estudios sobre el retinoblastoma. Observó que los tumores surgen sólo cuando ambos alelos del gen RB1 están inactivados. La mutación es recesiva, por lo que una única copia sana aún puede funcionar como supresor de tumores.
El Instituto Nacional del Cáncer estima que existen más de 100 tipos de cáncer afectan a los humanos. La categoría más frecuente es el carcinoma, que surge en tejidos epiteliales:
Otros cánceres prevalentes incluyen sarcomas de tejidos blandos, cáncer de pulmón, mieloma múltiple, melanoma y tumores cerebrales. El síndrome de Li‑Fraumeni hereditario, causado por una línea germinal p53 mutación, predispone a los portadores a un espectro de cánceres raros. La pérdida de p53 funcional aumenta notablemente la susceptibilidad a diversas neoplasias malignas.
