Esa es una célula de cáncer de mama capturada por un microscopio electrónico de barrido, que produce una imagen tridimensional. Imagen cortesía de Bruce Wetzel y Harry Schaefer) / El sitio web del Instituto Nacional del Cáncer Gracias a un artículo de opinión del New York Times de 2013, todos conocemos la decisión de Angelina Jolie de someterse a una doble mastectomía preventiva para reducir su riesgo de desarrollar cáncer de mama en el futuro. Sus comentarios sinceros revelaron que tiene un fuerte historial familiar de la enfermedad y, basado en los resultados de las pruebas genéticas, una forma mutada del gen conocido como BRCA1, lo que le da un 87 por ciento de posibilidades de cáncer de mama y un 50 por ciento de posibilidades de cáncer de ovario [fuente:Jolie]. Frente a esta realidad que puede ser más o menos grave para diferentes personas, Ella eligió extirparse ambos senos antes de que las células que componen sus glándulas productoras de leche se conviertan en células cancerosas rebeldes capaces de crecer sin control.
Si el procedimiento la protege de esta enfermedad, como sugiere la probabilidad, tendrá muchas personas a las que agradecer:los asesores genéticos, los cirujanos, y su familia, por supuesto, para nombrar unos pocos.
Mary-Claire King no puede estar en esa lista. Profesor de ciencias del genoma y genética médica en la Universidad de Washington, King ayudó a desentrañar la base genética del cáncer de mama hereditario. Su trabajo condujo primero al descubrimiento de BRCA1 en 1994 y luego, Un año después, a BRCA2. Mujeres y hombres, también, resulta) que portan formas mutadas de estos genes tienen muchas más probabilidades de desarrollar varios cánceres, incluyendo mama, cáncer de ovario y próstata.
La propia King a menudo señala a otro VIP:Paul Broca, un patólogo francés que propuso por primera vez en la década de 1860 que el cáncer de mama podría ser hereditario. La esposa de Broca sufría de cáncer de mama de inicio temprano, y cuando estudió su árbol genealógico, descubrió que la enfermedad se remonta a cuatro generaciones. Cuando King fue a nombrar el gen que había descubierto, ella quiso llamarlo BROCA para honrar al francés, pero solo se le permitieron cuatro letras. El nombre final, BRCA, abrevia "Broca" mientras representa " br este California ncer "y tal vez incluso Berkeley, Calif., donde King hizo su trabajo de doctorado [fuente:Check].
Aparte de la nomenclatura, los genes BRCA se erigen como una historia de éxito de la genética moderna, demostrando que los biomarcadores pueden predecir de manera confiable la predisposición de una persona a desarrollar una enfermedad o afección. Hace aproximadamente una década, animado por el éxito del Proyecto Genoma Humano, Los pensadores avanzados prometieron un momento en que las moléculas biológicas que se encuentran en el cuerpo servirían como indicadores de fenómenos como enfermedades, infección o exposición ambiental. Estos comunicadores conducirían a la erradicación del cáncer y otras condiciones perniciosas. Pero sucedió algo curioso en el camino a la utopía:los biomarcadores resultaron difíciles de identificar. Y cuando estaban, los investigadores no pudieron desarrollar ensayos lo suficientemente sensibles o rentables como para convertirlos en herramientas de diagnóstico valiosas.
Así que la comunidad médica acogió con satisfacción el descubrimiento de los genes BRCA, y el desarrollo de pruebas genéticas confiables para identificarlos en individuos, con los brazos abiertos. Todo lo cual ha llevado al próximo desafío:asegurarse de que el público comprenda qué son estos genes.
Contenido
Los senos son estructuras asombrosas. Son tan únicos en el reino animal que su presencia define a un grupo completo de organismos:la palabra "mamífero" proviene de "mamaria, "que a su vez viene de" mamá , "la palabra latina para pecho, ubre o pezón. Los biólogos clasificarían los senos como Glándulas exocrinas , o estructuras que segregan sus productos a través de conductos al ambiente externo. Esto no es lo mismo que glándulas endócrinas , que segregan sus productos directamente al torrente sanguíneo.
El producto elaborado a partir de los senos, por supuesto, es leche. La leche llega al mundo exterior por el pezón, pero comienza su vida más profundo en el pecho, en grupos de células conocidas como alvéolos. Estos grupos forman lóbulos, que a su vez crean estructuras más grandes conocidas como lóbulos. Como los alvéolos producen leche, el líquido pasa a través de tubos delgados (conductos lactíferos) que conducen a aberturas en el pezón. El tejido fibroso y la grasa llenan los espacios entre los lóbulos y los conductos, y toda la estructura se asienta sobre los músculos pectorales del pecho. Una red de vasos linfáticos y ganglios rodea todo este tejido y se extiende hacia la axila.
En muchas mujeres este tejido funciona correctamente y nunca causa problemas. Próximo, aunque, veremos qué sucede cuando sucede.
Nombrar al cáncerLos médicos y oncólogos clasifican los cánceres de mama según el lugar donde se desarrollan. Algunos cánceres se originan en las células que recubren el conducto mamario. Estos supuestos carcinomas ductales son el tipo más común de cáncer de mama, que ocurre en el 70 por ciento de las mujeres diagnosticadas con la enfermedad [fuente:Instituto Nacional del Cáncer]. Los alvéolos que forman los lóbulos también pueden albergar crecimientos cancerosos. Carcinomas lobulillares son mucho menos comunes y representan solo el 1 por ciento de los casos de cáncer de mama [fuente:Instituto Nacional del Cáncer]. Algunas mujeres incluso tienen una mezcla de tipos de cáncer tanto ductal como lobulillar. .
Una ilustración médica muestra un tumor canceroso dentro de la mama femenina. © Visuals Unlimited / Corbis A veces, las células que componen el tejido mamario pueden comenzar a crecer sin control, desplazando a las células productoras de leche normales. Mientras estos matones desinhibidos empujan y se abren paso, forman una masa de tejido conocida como bulto o tumor. Si el bulto permanece contenido y no invade los lóbulos circundantes u otras partes del cuerpo, está clasificado como benigno. Si, sin embargo, continúa invadiendo la mama circundante y se extiende a los ganglios linfáticos, está clasificado como maligno o canceroso.
Los científicos ahora saben que el cáncer es causado por daños en el ADN, una mutación, en los genes que regulan el crecimiento y la división celular. Muchas mutaciones surgen cuando alguien se expone a determinadas condiciones ambientales, como la radiación. Las células mamarias no son inmunes a estas mutaciones adquiridas (a diferencia de las heredadas). De hecho, Dos tipos de cáncer de mama ocurren cuando el ADN se daña como resultado de carcinógenos ambientales o virus.
El primer tipo afecta la forma en que las hormonas, como el estrógeno, interactuar con las células mamarias. Durante el ciclo menstrual mensual de una mujer, los niveles de estrógeno aumentan en el seno para preparar el tejido para producir leche. Las moléculas de estrógeno se unen a los receptores de las células mamarias. desencadenando la proliferación de las células. Si una mujer no queda embarazada, todas estas células extra productoras de leche se deterioran y mueren. Algunas veces, aunque, este proceso de proliferación puede volverse loco si ciertas células mamarias albergan ADN dañado. Cuando estas células comprometidas reciben la señal del estrógeno, se multiplican como deben, pero no se detienen y no mueren al final de un ciclo.
Otra mutación adquirida afecta al gen que codifica una proteína conocida como receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano , abreviado HER2 . Normalmente, Las proteínas HER2 en la superficie de las células mamarias responden a factores de crecimiento, sustancias químicas que le indican a las células mamarias cómo crecer correctamente. Las proteínas HER2 reciben estos factores, luego lanza las instrucciones dentro de la celda. Si el ADN del gen HER2 se daña, sin embargo, su actividad puede acelerarse a niveles peligrosos. Puede producir demasiada proteína HER2 y, como resultado, causar un crecimiento descontrolado de las células mamarias.
Ni los cánceres positivos para estrógenos ni para HER2 pueden transmitirse a otros miembros de la familia porque las mutaciones afectan solo a las células mamarias. Ese no es el caso del cáncer de mama hereditario. En esta forma de la enfermedad, una mutación se transporta en el esperma o en los óvulos de los padres y se transmite, en la fertilización, a su descendencia. Estas mutaciones luego aparecen en todas las células del cuerpo y predisponen a la persona a desarrollar cáncer. Los científicos han descubierto varios genes relacionados con el cáncer de mama hereditario, incluyendo el acrónimo pesadillas p53, PTEN / MMAC1, CHEK2 y ATM. Pero los genes BRCA son los más conocidos y quizás los más estudiados. En la siguiente sección, Echaremos un vistazo más de cerca al árbol genealógico de los genes BRCA.
Gracias a Watson, Crick y miles de personas más, sabemos mucho sobre la base química de la herencia. En caso de que lo haya olvidado o bloqueado de su memoria, recuerde que el núcleo de una célula humana contiene cromosomas, las estructuras filiformes que llevan toda nuestra información genética. Las células humanas tienen 23 pares de cromosomas, para un total de 46. Cada cromosoma consta de una doble hélice de ADN que lleva una secuencia lineal de genes, enrollado alrededor de proteínas conocidas como histonas. Un solo gen es una secuencia distinta de nucleótidos, los componentes básicos del ADN, que codifica una proteína correspondiente.
Mientras los científicos se concentraban en el genoma humano, notaron que algunos genes compartían ciertas características. O llevaban una secuencia similar de nucleótidos, o eran genes diferentes que producían proteínas capaces de participar en el mismo proceso celular. Agruparon estos genes en familias y luego utilizaron el sistema de clasificación para predecir la función de genes recién identificados en función de sus similitudes con genes conocidos.
Hay dos genes BRCA, BRCA1 y BRCA2, y cada uno pertenece a una familia diferente. BRCA1 pertenece a la familia de genes RNF, que codifican proteínas conocidas como proteínas con dedos de zinc de tipo RING. Estas proteínas se denominan así porque la molécula de proteína tiene regiones que se pliegan alrededor de un ión de zinc y porque la forma resultante de dicha región se asemeja a un dedo. La forma única de las proteínas con dedos de zinc tipo RING les permite unirse fácilmente con otras moléculas, especialmente proteínas y ácidos nucleicos. Una vez que están unidos a otra molécula, realizan una acción enzimática que ayuda a la célula a mantener un entorno estable. Algunas de estas actividades incluyen el crecimiento y la división celular, transducción de señales, degradación de proteínas y, como veremos en la siguiente sección, supresión de tumores.
Los genes BRCA2 pertenecen a la familia de genes FANC. Los genes de este grupo producen un complejo de proteínas que participan en un proceso conocido como vía de la anemia de Fanconi (FA). Esta vía trabaja principalmente para localizar y reparar el daño del ADN. En particular, las proteínas se dirigen a secciones de ADN donde las hebras opuestas de la doble hélice no están unidas correctamente. Cuando encuentran una zona así, las proteínas FANC se unen al ADN y reconstruyen los enlaces cruzados, permitiendo que el ADN se replique y funcione normalmente.
Claramente, las familias de genes RNF y FANC juegan un papel importante para mantenernos saludables. Si algo interfiere con la función de estos genes, puede provocar una serie de enfermedades. Por ejemplo, la alteración de los genes RNF puede provocar distrofia miotónica, que se caracteriza por el desgaste y la pérdida progresiva de los músculos. La interrupción de los genes FANC puede resultar en, lo adivinaste, Anemia de Fanconi, que puede causar insuficiencia de la médula ósea, anomalías físicas y defectos de órganos. Y, por supuesto, Ambas familias de genes juegan un papel en ciertos cánceres, incluido el cáncer de mama.
Hasta la próxima, Miraremos muy específicamente a BRCA1 y BRCA2 para comprender cómo funcionan normalmente y cómo las mutaciones en los genes conducen al cáncer de mama.
Una instantánea de cómo se vería el cromosoma 17, hogar de BRCA1. Ilustración cortesía de William Harris Mary-Claire King pudo haber querido honrar a Paul Broca al nombrar BRCA en su honor, pero los genetistas modernos conocen los genes por sus nombres oficiales:"cáncer de mama 1, inicio temprano "y" cáncer de mama 2, inicio temprano ". También puede escuchar" genes de susceptibilidad al cáncer de mama 1 y 2 "o" cáncer de mama hereditario 1 y 2 ". Con nombres similares, podría pensar que los dos genes residen juntos en el mismo cromosoma. Ese no es el caso. La ubicación exacta de BRCA1 es 17q21; BRCA2 es 13q12.3. Esto es lo que significan esos números:
Aunque BRCA1 y BRCA2 pertenecen a diferentes familias de genes, ambos producen proteínas grandes que participan en la supresión de tumores cuando funcionan normalmente. La proteína BRCA1 consta de 1, 863 aminoácidos y BRCA2 de 3, 418 aminoácidos [fuente:van der Groep]. La proteína BRCA1 ejerce sus efectos de supresión de tumores al colaborar con otras proteínas para reparar las roturas del ADN. Estos complejos de proteínas BRCA1 probablemente afecten a varios procesos de reparación del ADN, incluida la recombinación homóloga (intercambiando una secuencia de nucleótidos con otra hebra similar de ADN), reparación por escisión de nucleótidos (cortando bases de ADN dañadas y pegando otras nuevas) y unión de extremos no homólogos (uniendo una ruptura de doble hebra nuevamente). La proteína BRCA2 también participa en el control de daños en el ADN, pero parece ser mucho más limitado. Los científicos creen que la proteína BRCA2 regula la actividad de un número menor de proteínas complementarias, incluyendo RAD51 y PALB2, para dirigir la recombinación homóloga de ADN dañado.
Ahora imagine lo que sucedería si eliminara los genes BRCA de una célula o lanzara una llave inglesa a su maquinaria molecular. Sin sus proteínas asociadas, varios procesos de reparación del ADN dejarían de funcionar y, tiempo extraordinario, como las células fueron expuestas a radiación o agentes químicos, se acumularían más y más defectos. Estas mutaciones eventualmente causarían que las células se tornen débiles y se vuelvan cancerosas.
Esto es exactamente lo que sucede cuando los genes BRCA se ven comprometidos. Una mutación en uno de los genes codifica su manual de instrucciones. Como resultado, el gen ya no tiene la capacidad de construir versiones correctas de su proteína relacionada. La proteína puede ser anormalmente corta o no tener la secuencia correcta de aminoácidos. Estas proteínas defectuosas ya no pueden participar en el proceso de reparación del ADN, lo que eventualmente conduce a la proliferación de células portadoras de ADN dañado. Si estas células recubren los conductos lácteos del tejido mamario, un bulto o tumor, creado por una masa de células anormales, puede desarrollarse allí. Además del cáncer de mama, Las mutaciones de BRCA también pueden provocar cáncer de ovario, cáncer de las trompas de Falopio, cáncer de páncreas y cáncer de próstata.
Desafortunadamente, la naturaleza ha encontrado muchas formas de alterar los genes BRCA. Hasta la fecha, los científicos han identificado más de 1, 000 mutaciones en el gen BRCA1 y más de 800 mutaciones en el gen BRCA2 [fuentes:Genetics Home Reference, Referencia del hogar de genética]. Y recuerda, estos genes defectuosos pueden transmitirse de una generación a la siguiente, lo que significa que las personas que heredan la mutación la llevan consigo toda su vida. Se sienta en sus celdas, pasar desapercibido hasta que se desarrolla un cáncer o hasta que alguien toma medidas para evitar que eso suceda. Ahí es donde entran en juego las pruebas genéticas.
Conocer las mutaciones de BRCA puede poner ansioso a cualquiera. Es fácil pensar que podría ser susceptible al cáncer porque es portador de uno de los genes defectuosos. En realidad, sólo alrededor del 5 al 10 por ciento de todos los casos de cáncer de mama en los Estados Unidos se deben a mutaciones genéticas heredadas [fuente:Susan G. Komen for the Cure]. Eso significa que casi todos los cánceres de mama se desarrollan como resultado de mutaciones espontáneas o adquiridas no relacionadas con la herencia. La mayoría de las mujeres, por lo tanto, no se beneficiaría de las pruebas genéticas.
¿Cómo lo sabes? Las siguientes pautas pueden ayudarlo a decidir si continuar con las pruebas de mutaciones del gen BRCA. Debería considerar realizar la prueba si cumple con alguno de los siguientes criterios:propuesto por Susan G. Komen para The Cure, una organización sin fines de lucro dedicada a acabar con el cáncer de mama a través de la investigación, divulgación y promoción comunitaria:
Una simple prueba puede revelar si la mutación existe o no en sus células. En la mayoría de las pruebas, un técnico tomará una muestra de su sangre. En otras pruebas, usa un enjuague bucal. Cada método permite que el centro de pruebas obtenga células (y material genético) de su cuerpo. En un laboratorio, Los científicos analizan este material para buscar cambios en los genes BRCA reales o en las proteínas codificadas por estos genes. La prueba dura tres o cuatro semanas y puede costar varios cientos o varios miles de dólares.
Si recibe un resultado positivo en la prueba, entonces sabrá que ha heredado una mutación conocida en BRCA1 o BRCA2. Y tener una mutación BRCA aumenta enormemente su riesgo de cáncer:hasta un 50 por ciento para desarrollar cáncer de mama a los 50 años y hasta un 87 por ciento para desarrollar cáncer de mama a los 70 años [fuente:Myriad Genetics]. Un asesor genético puede ayudarlo a evaluar este riesgo y decidir qué curso de acción tomar. Una opción, por supuesto, es mantener la vigilancia con mamografías de rutina y exámenes clínicos de los senos, con el objetivo de detectar un cáncer temprano, cuando es más tratable. Otra opción consiste en tomar medicamentos, como el tamoxifeno, para reducir el riesgo de desarrollar cáncer. Y, finalmente, puede tomar el liderazgo de Angelina Jolie y optar por la cirugía profiláctica, eliminando la mayor cantidad posible de tejido susceptible al cáncer.
No hay garantías sin embargo. Incluso con una mastectomía doble preventiva, El cáncer de mama aún puede desarrollarse si la cirugía no eliminó todo el tejido en riesgo. Y, sin embargo, esta era moderna de la medicina basada en la genética ha llevado a una verdadera revolución en la detección y el tratamiento del cáncer de mama. por eso desde 1990, ha habido una disminución del 33 por ciento en la mortalidad por cáncer de mama en los Estados Unidos [fuente:Susan G. Komen for the Cure].
Genes BRCA en hombresLos hombres también desarrollan cáncer de mama, aunque a tasas significativamente más bajas que las mujeres. Como se podría esperar, los genes BRCA juegan un papel en esta forma de enfermedad. Los científicos ahora creen que el cáncer de mama masculino está más fuertemente relacionado con mutaciones en el gen BRCA2. El mismo gen defectuoso también puede aumentar el riesgo de cáncer de próstata y páncreas. Como ocurre con las mujeres, los hombres que detectan el cáncer de mama y comienzan el tratamiento temprano tienen más probabilidades de sobrevivir a la enfermedad.
La historia del cáncer de mama es asombrosa en muchos niveles diferentes:la ciencia detrás del descubrimiento de los genes BRCA, el asombroso aumento de la supervivencia y la franqueza con la que ahora todos hablamos de la enfermedad. Pero lo que me asombra aún más es la escandalosa complejidad de nuestra maquinaria celular, con ADN descomprimido y descomprimido y ensamblando complejos de proteínas para mantener nuestra información genética intacta y funcional.
