Los medicamentos elaborados a partir de fragmentos de proteínas enrollados podrían proporcionar una nueva forma de manejar enfermedades difíciles de tratar como el cáncer, pero son difíciles de diseñar. Pero una nueva técnica desarrollado en la Universidad de Michigan, podría cambiar eso.

Puede aprovechar las bacterias para producir miles de millones de diferentes fármacos candidatos que no se deshacen rápidamente dentro del cuerpo.

Algunos medicamentos para el cáncer avanzado se dirigen a las células cancerosas con marcadores inmunes que se adhieren al exterior de las células cancerosas, por ejemplo. Pero estos marcadores inmunes son grandes, operando entre células en lugar de dentro de ellas. Para romper las células cancerosas desde adentro, el medicamento debe ser lo suficientemente pequeño para entrar en la célula.

Sin embargo, Los medicamentos ordinarios de moléculas pequeñas no pueden afectar a las proteínas mensajeras con superficies lisas. Se necesita un nuevo tipo de medicamento.

"Es un principio de Ricitos de Oro, "dijo Greg Thurber, Profesor asociado de ingeniería química de la U-M, quien dirigió el trabajo. "El fármaco tiene que ser lo suficientemente pequeño para penetrar en las células, pero lo suficientemente grande para agarrarse a las proteínas dentro de las células que no interactúan con los fármacos ordinarios de moléculas pequeñas".

Fragmentos de proteína, conocidos como péptidos, podría llenar este vacío. Son lo suficientemente pequeños como para deslizarse dentro de las células, pero lo suficientemente complejos como para unirse a proteínas lisas.

Un ejemplo de un objetivo "indiscutible" es MDM2, una proteína que deja de lado a otra proteína conocida como la "guardiana del genoma". Este guardián conocido como p53, detiene la división celular cuando surgen mutaciones genéticas, ganando tiempo para la reparación del ADN. También puede iniciar la autodestrucción si el genoma está en mal estado. Es nuestra defensa contra el cáncer de primera línea.

Sin embargo, las células cancerosas se defienden produciendo en exceso el inhibidor de p53, MDM2, que se une a p53 e impide que haga su trabajo. Pero si algo intercepta el MDM2 antes de que ate el p53, las células cancerosas podrían hacer un favor a todos y autodestruirse.

Esta es solo una de las terapias que podrían ser posibles con péptidos. Y el equipo de U-M ha desarrollado una forma de diseñarlos. La innovación clave es cómo el equipo de Thurber estabilizó los péptidos, que son propensos a desmoronarse en entornos complejos como el cuerpo humano.

"El péptido es como un Slinky, pero unes los enlaces para que no se estire. Eso es lo que hacemos químicamente "dijo Thurber.

El vínculo permite construir diferentes péptidos candidatos a fármacos con bacterias en lugar de utilizar organismos más simples, como los fagos, que son esencialmente virus para bacterias. Los fagos producen solo cinco péptidos a la vez, en lugar del 10, 000 más o menos que las bacterias pueden producir.

Los péptidos en las bacterias son tan abundantes que los investigadores pueden ver qué tan bien funcionan en la bacteria. A diferencia de, el método del fago requiere pasos adicionales intensivos en mano de obra para descubrir qué tan bien se unen los péptidos y si se deshacen fácilmente.

El equipo de Thurber utilizó la bacteria E. coli para construir cientos de millones de péptidos con variaciones aleatorias. buscando el que mejor se uniera a MDM2. Las instrucciones para los péptidos se escribieron en anillos de código genético que los investigadores introdujeron en las bacterias. haciendo que las bacterias produzcan los péptidos en sus membranas celulares.

Los lazos estaban hechos de moléculas sintéticas que las bacterias intercambiaron por un bloque de construcción de péptidos que no podían producir. A diferencia de los lazos anteriores incorporados en péptidos construidos por fagos, las moléculas sintéticas no se unirán a otras moléculas dentro y alrededor de las bacterias. Es un ejemplo de "química de clics, "Enclaves ordenados en el desordenado mundo de la química orgánica en los que las moléculas reaccionan juntas de forma fiable, pero por lo demás son inertes".

"El problema fue que la reacción para unir las bobinas mató a las bacterias, "dijo Tejas Navaratna, un doctorado estudiante de ingeniería química en la U-M y primer autor del estudio en la Revista de la Sociedad Química Estadounidense . "Pasamos meses tratando de optimizar la reacción para que las bacterias sobrevivieran, pero finalmente nos dimos cuenta de que tendríamos que extraer el ADN que codificaba nuestros mejores péptidos y agregarlo a nuevos, bacterias vivas ".

Cada bacteria produjo un péptido diferente, permitiendo al equipo probar cientos de millones de diseños diferentes. Para saber si los péptidos funcionaron, los investigadores mezclaron MDM2, unido a moléculas fluorescentes, con la bacteria. Las células que se encendieron estaban produciendo una droga potencialmente útil.

Si bien esta técnica es especialmente atractiva para encontrar nuevos medicamentos contra el cáncer, Los péptidos enrollados están en exploración para controlar la diabetes y el VIH. El principal desafío es hacer que los péptidos entren en las células, que es un problema que el equipo de Thurber está persiguiendo actualmente.