Los químicos de la Universidad de Rice quieren hacer un punto:los átomos de nitrógeno son cuadrados.

Los nitrógenos son el punto. Los cuadrados son los marcos que los llevan. Estas moléculas se llaman azetidinas, y pueden utilizarse como bloques de construcción en el diseño de fármacos.

El laboratorio de arroz del químico László Kürti introdujo sus azetidinas en un Angewandte Chemie papel. El objetivo del laboratorio es establecer una biblioteca de andamios para el diseño farmacéutico a través de la síntesis simple de una clase de moléculas que antes eran difíciles de encontrar en la naturaleza y muy difíciles de copiar.

Las azetidinas ya aparecen en varios fármacos y son componentes prometedores en el desarrollo de tratamientos para enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson. Síndrome de Tourette y trastorno por déficit de atención, según los investigadores.

Así que es valioso hacer un ayuno Ruta sintética económica a las azetidinas con átomos de nitrógeno desprotegidos llamados NH-azetidinas —NH para nitrógeno e hidrógeno— que se encontraron por primera vez en varios tipos de esponjas marinas del Pacífico y más recientemente se han elaborado en arduos procesos de laboratorio.

Las estudiantes de posgrado de Rice Nicole Behnke y Kaitlyn Lovato, autores principales del artículo, Aprendí rápidamente por qué hay tan pocas referencias a NH-azetidinas sintéticas en la literatura científica.

Se requirieron más de 250 experimentos para que los estudiantes optimizaran su proceso, que tarda unas 24 horas, incluida la purificación del producto. Las moléculas de azetidina vienen en muchas configuraciones, pero todos comparten el motivo cuadrado, un "anillo" de cuatro átomos que contiene un átomo de nitrógeno y tres átomos de carbono. Este anillo es heterocíclico, es decir, contiene al menos dos elementos diferentes.

Kürti señaló que el anillo cuadrado siempre está conectado a otro anillo a través de un átomo de carbono compartido, una estructura llamada espiro azetidina. De este modo, los dos anillos son perpendiculares entre sí, aislar aún más el nitrógeno altamente reactivo para el acceso de los químicos. El nitrógeno en las variaciones del laboratorio de Rice era a menudo, aunque no siempre, emparejado con una "tapa" de átomo de hidrógeno que aún permite que el nitrógeno reaccione con agentes externos.

"El Dr. Kürti se inspiró en el mecanismo de un proceso sintético llamado reacción de Kulinkovich, que se utiliza para hacer anillos de carbono de tres miembros, llamados ciclopropanos, que tienen el heteroátomo (el nitrógeno u oxígeno) en el exterior, "Dijo Lovato.

"Una vez que empezamos a pensar en hacer azetidinas de cuatro miembros, descubrimos que la mayoría de ellos no tenían las estructuras NH, "Ella dijo." Los métodos sintéticos conocidos producen predominantemente azetidinas en las que el átomo de nitrógeno del anillo está conectado a un carbono fuera del anillo, pero era difícil acceder directamente a la conectividad de NH. Si hay un carbón ahí, el nitrógeno se considera protegido, pero tener el hidrógeno allí lo deja libre para participar en más reacciones ".

"Una vez que hagas este heterociclo NH, tiene la flexibilidad de poner lo que quiera en el nitrógeno, "Dijo Kürti." O dejarlo como está ".

Un reactivo de titanio resultó ser un intermediario clave en la reacción química, lo que le permite proceder rápidamente. "Este complejo metálico media la transformación general, y es muy bueno porque el titanio no es tóxico y es muy abundante, " él dijo.

"Está disponible comercialmente y es barato, ", Dijo Behnke." Si no añadimos titanio al matraz, la reacción no funciona ".

El equipo de Rice no patentó el proceso, Dijo Kürti. "La realidad es que los químicos orgánicos sintéticos en el ámbito académico pueden contribuir mucho a las ciencias biomédicas y al descubrimiento de fármacos farmacéuticos cuando desarrollamos un nuevo mecanismo o reacción". " él dijo.

"Las empresas biotecnológicas y farmacéuticas pueden utilizar los productos de estas reacciones para crear bibliotecas de compuestos estructuralmente diversos y probar rápidamente sus actividades biológicas en diferentes líneas de células cancerosas, patógenos u otras vías bioquímicas de enfermedades importantes para las que tienen ensayos, ", Dijo Kürti." Una vez que tengan acceso a nuevas estructuras centrales como estas espiro azetidinas, depende de los químicos médicos decidir qué diversas funcionalidades desean agregar ".

Muhammed Yousufuddin, profesor de química en la Universidad del Norte de Texas en Dallas, es coautor del artículo. Kürti es profesor asociado de química.

Universidad de Rice, los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Nacional de Ciencias (NSF), la Fundación Robert A. Welch, el premio Amgen Young Investigators, el premio Biotage Young Principal Investigator Award y una beca de investigación para graduados de la NSF apoyaron la investigación.