Un anillo de betalactámicos es el núcleo de muchos antibióticos, incluida la penicilina. Crédito:Caltech
En la actual carrera armamentista con los humanos y sus antibióticos por un lado, y bacterias con su capacidad para desarrollar defensas a los antibióticos en el otro, los seres humanos han conseguido un nuevo aliado:otras bacterias.
Muchos antibióticos comunes, incluido el antibiótico más famoso, penicilina, se basan en una estructura molecular conocida como anillo beta-lactámico. Estas drogas antibióticos beta-lactámicos con un nombre adecuado, interferir con la capacidad de una bacteria para construir su pared celular.
A medida que las bacterias desarrollan resistencia a los antibióticos existentes, los investigadores y las empresas farmacéuticas trabajan para crear otros nuevos. Eso significa que se ha trabajado mucho para crear nuevos tipos de betalactámicos, y ahí es donde entra en escena el laboratorio de Frances Arnold.
Los betalactámicos se elaboran tomando una molécula en forma de cadena y colocándola en bucle, algo así como tomar un extremo de una cuerda y atarlo en un nudo en el medio de la cuerda.
El desafío principal es controlar con precisión en qué parte de la molécula tiene lugar la reacción. Con la química sintética tradicional, los químicos tienen que agregar piezas adicionales a las moléculas que quieren convertir en betalactámicos. Sin esas piezas extra los nudos terminarán atados en puntos inconsistentes, resultando en algunos bucles que son grandes y otros que son pequeños. Eso es indeseable para alguien que intenta fabricar un lote consistente de antibióticos. Pero la adición de esas piezas adicionales hace que la síntesis sea más complicada porque se requieren pasos adicionales para agregarlos y aún más pasos para eliminarlos después de que se completa el bucle.
Un anillo de lactama se crea colocando una molécula sobre sí mismo, muy parecido a atar un lazo en un trozo de cuerda. Crédito:Caltech
El estudiante de posgrado Inha Cho y el becario postdoctoral Zhi-Jun Jia, ambos del laboratorio de Arnold, han desarrollado algo más simple mediante el uso de la evolución dirigida, una técnica desarrollada por Arnold, el profesor Linus Pauling de Ingeniería Química, Bioingeniería y Bioquímica, y director del Centro de Bioingeniería Donna y Benjamin M. Rosen. En evolución dirigida, que Arnold desarrolló en la década de 1990 y por la que recibió el Premio Nobel de Química 2018, las enzimas se desarrollan en un laboratorio hasta que se comportan de la manera deseada. El código genético de una enzima útil se transfiere a bacterias como Escherichia coli. A medida que las bacterias crecen, dividir, y seguir con sus vidas, producen la enzima.
En este caso, Cho y Jia tomaron una enzima conocida como citocromo P450, que ha sido un caballo de batalla versátil en el laboratorio de Arnold, y evolucionó para producir betalactámicos. También se crearon otras dos versiones de enzimas para construir otros tamaños de anillo de lactamas. Una versión crea una gamma-lactama, un bucle de cuatro átomos de carbono y un átomo de nitrógeno. Y la otra versión crea un delta-lactámico, un bucle de cinco átomos de carbono y un átomo de nitrógeno.
"Estamos desarrollando nuevas enzimas con una actividad que no se puede encontrar en la naturaleza, ", dice Cho." Las lactamas se pueden encontrar en muchos medicamentos diferentes, pero especialmente en antibióticos, y siempre necesitamos nuevos ".
Jia señala que las enzimas que han creado también son increíblemente eficientes, con cada molécula de enzima capaz de producir hasta un millón de moléculas betalactámicas. "Representan las enzimas más eficientes creadas en nuestro laboratorio, y están listos para aplicaciones industriales, "Dice Jia.
El papel, titulado "Amidación enzimática de C-H selectiva de sitio para la síntesis de diversas lactamas" y en coautoría con Arnold, aparece en la edición del 10 de mayo de Ciencias .
