Los investigadores de la Universidad de Osaka desarrollaron una forma altamente eficiente de producir compuestos tricíclicos fusionados multicéntricos quirales cuya estructura central se encuentra a menudo en compuestos bioactivos, incluidos medicamentos.

Los químicos han dedicado enormes esfuerzos a desarrollar una forma de construir moléculas como quieren. Un solo enantiómero (disposición especial específica de átomos) es esencial para moléculas de propiedades biomédicas específicas debido a la naturaleza quiral de los sitios receptores biológicos (generalmente proteínas). Un objetivo muy desafiante en química orgánica es la síntesis asimétrica, preparación selectiva de un solo enantiómero de una molécula.

Recientemente, Los químicos de la Universidad de Osaka han sintetizado compuestos quirales policíclicos altamente enantioselectivos con múltiples centros quirales de una manera elegante y selectiva que podría abrir nuevas vías en la investigación y la industria.

En su informe en Comunicaciones de la naturaleza , el equipo de Osaka se centró en desarrollar una forma novedosa y práctica de sintetizar moléculas tricíclicas, llamados hidronaftofuranos. Estos andamios son abundantes en productos naturales de importantes actividades biológicas. Los miembros representativos de esta familia son la morfina, azadiractina, teucvidina y momilacton que son bien conocidos por mostrar una gama de actividades biológicas como analgésicos, antitumoral, insecticidas, y aleloquímicos (Figura 1). Aunque algunos se encuentran en la naturaleza, prepararlos en el laboratorio sintético con el control completo de la selectividad es un gran desafío para los químicos sintéticos.

Una síntesis informada por un grupo español utilizó un catalizador quiral basado en moléculas orgánicas para producir un andamio tricíclico con tres centros quirales. Por otra parte, el equipo de Osaka adoptó una estrategia conceptualmente diferente para construir el andamio tricíclico con cinco centros quirales (Esquema 1). Empezando por una materia prima barata con un solo anillo (fenoles), utilizaron un catalizador quiral organometálico a base de níquel para construir otros dos anillos mediante una reacción denominada ciclación oxidativa (1 a 2). El desplazamiento in situ de níquel de un intermedio 2 con otra molécula reactiva de sustituyentes deseados proporcionó una variedad de hidronaftofuranos. El producto final se forma como un solo isómero y contiene al menos cinco centros quirales, distribuidos entre los tres anillos.

Ravindra Kumar, uno de los miembros del equipo explica, "El catalizador es clave para la selectividad quiral, ya que es quiral en sí mismo ". De hecho, aunque la aplicación de catalizadores de níquel está muy extendida en síntesis orgánica, ninguno había usado en esta reacción antes. "En un catalizador organometálico, es fundamental unir un ligando adecuado [molécula orgánica, L *] al átomo de metal para determinar el resultado de la reacción. El ligando es típicamente una molécula orgánica voluminosa con múltiples sistemas de anillos (Figura 2). En nuestro caso, fue un proceso de ensayo y error informado para encontrar un ligando adecuado que proporcionara el producto deseado como un solo compuesto (de los posibles dieciséis) tanto con alto rendimiento como con excelente pureza quiral.

Con el catalizador adecuado en la mano, El equipo produjo con éxito más de veinte compuestos con buenos rendimientos y con una enantioselectividad del 94 al 99% de los cinco centros quirales:¡un logro espectacular! Tolerancia de una amplia gama de sustituyentes (R) (halógenos, anillos y ésteres de benceno) en el método desarrollado y la presencia de un grupo funcionalizable (carbonilos y olefinas) amplían la utilidad sintética potencial de los productos tricíclicos a moléculas bioactivas después de la transformación del grupo funcional. Además de ofrecer una excelente pureza quiral, la reacción también es rápida y económica en términos de materias primas de partida, que son requisitos cruciales para ampliar la investigación del laboratorio a la producción industrial.

"Estos productos tricíclicos se han fabricado tradicionalmente mediante la construcción de anillos escalonados, pero eso tiende a ser lento e ineficiente, "Sensuke Ogoshi, el director del equipo, dice. "Nuestra ciclación directa de dos pasos proporciona acceso a una gama de andamios muy útiles para productos naturales. A largo plazo, esto no solo podría simplificar la producción de medicamentos conocidos, pero tal vez conduzcan al descubrimiento de nuevos compuestos con propiedades medicinales o biológicas ".