La capacidad de regular la biodistribución de terapias es una característica muy deseada que puede limitar los efectos secundarios de muchos fármacos. En un nuevo estudio en Scientific Reports , Noah Joseph y un equipo de científicos de biotecnología y nanociencia en Israel, describen un agente a nanoescala desarrollado a partir de un híbrido de origami de ADN y polímero acoplado capaz de exhibir estabilidad en el suero y una difusión lenta a través de los tejidos.
Al acoplarse a fragmentos de polietilenglicol a través de interacciones electrostáticas de poliamina, el equipo observó una marcada estabilidad de los agentes in vivo, donde más del 90% de los componentes mantuvieron la integridad estructural durante cinco días después de la inyección subcutánea.
Los hallazgos destacan las nanoestructuras híbridas de polímero y ADN como agentes farmacológicos viables que pueden incorporarse a las tecnologías convencionales, incluido su uso como anticuerpos monoclonales para la actividad farmacológica.
Muchos fármacos, incluidas las moléculas pequeñas y los productos biológicos, funcionan sistemáticamente sin la capacidad innata de distribución y funcionamiento. Esta es la fuerza impulsora central de los efectos adversos y un componente importante del deterioro de muchos medicamentos nuevos en ensayos clínicos y uso clínico.
Si bien en las últimas décadas se hicieron grandes esfuerzos para lograr la regulación de la actividad de los fármacos, en la actualidad los fármacos aprobados sólo representan una pequeña fracción del verdadero potencial de los mecanismos terapéuticos de los fármacos.
Los anticuerpos monoclonales son un método farmacéutico convencional y bien probado que ejemplifica este desafío. Los fármacos monoclonales han permitido tratamientos innovadores en enfermedades que hasta ahora se consideraban casi intratables en oncología, inmunología y enfermedades inflamatorias. El origami de ADN con andamio es un método para desarrollar nanoestructuras de ADN y facilitar la regulación espacial precisa y la funcionalidad a escala sub-nm.
Las propiedades únicas se adaptan a una variedad de campos de investigación, para marcarlos como agentes terapéuticos y de diagnóstico de próxima generación. Una variedad de métodos de funcionalización de origami de ADN pueden lograr una mayor complejidad funcional en comparación con los anticuerpos monoclonales.
En esta novedosa estrategia presentada por Joseph y sus colegas, el equipo facilitó la regulación espacial de la actividad farmacológica mediante el acoplamiento de agentes híbridos de nanoescala de origami de polímero y ADN. Estos diseños se pueden adaptar a varias proteínas diana para una variedad de patologías con una funcionalidad terapéutica de amplio alcance.
En este trabajo, Joseph y sus colegas presentaron una estrategia para administrar componentes de fármacos terapéuticos basados en compuestos híbridos de origami de polímero y ADN acoplados a nanoescala. Siguiendo los estudios habituales de caracterización cinética y de estabilidad de varias construcciones de origami de ADN in vivo, los científicos seleccionaron una nanoestructura de ADN óptima como prueba de principio para aplicaciones terapéuticas con efectos antiinflamatorios muy potentes en un modelo de ratón y en tumores humanos. Factor de Necrosis alfa.
Los experimentos
Para comenzar el estudio de prueba de viabilidad, el equipo de investigación eligió tres nanoestructuras de origami de ADN diferentes de masa similar y las analizó con electroforesis en gel para determinar la calidad general. Utilizaron microscopía electrónica de transmisión antes y después de recubrir las nanoestructuras de ADN con glicosilato de polietileno-polilisina a través de interacciones de amina y fosfato para aumentar la masa del ADN y aumentar su unión al glicosilato de polietileno y garantizar la estabilidad de las nanoestructuras de origami de ADN.
Los fármacos con estabilidad in vivo son adecuados para su distribución y el equipo lo exploró realizando imágenes en vivo de ratones tratados con nanoestructuras recubiertas de polímero administradas por vía subcutánea en las articulaciones de las rodillas o por vía intraperitoneal en ratones.
Si bien la varilla larga mostró una difusión prolongada a lo largo del tiempo, fue posible combinar una difusión más lenta con una mayor estabilidad por vía subcutánea. Los científicos exploraron la cinética y la estabilidad in vivo de los hallazgos para seleccionar las nanoestructuras de varillas de recuento de polímeros como constituyentes eficientes para experimentos con drogas.
Los científicos estudiaron las nanoestructuras de varillas largas rediseñadas para representar los aptámeros alfa del factor de necrosis tumoral humano y las anclaron uniformemente a través de las estructuras de la superficie. Joseph y sus colegas analizaron la funcionalización de estructuras de origami de ADN de varillas largas mediante electroforesis en gel de agarosa, microscopía electrónica de transmisión y microscopía de fuerza atómica.
El equipo examinó la estabilidad de los componentes en el suero humano durante 10 días e identificó su integridad estructural para estudios de biodistribución y in vivo.
De esta forma, Noah Joseph y el equipo de investigación describen la cinética in vivo de tres nanoestructuras de origami de ADN de diferentes formas estabilizadas por el polímero polietilenglicol-polilisina. Los científicos eligieron el candidato óptimo y funcionalizaron las nanoestructuras de varillas largas uniendo aptámeros alfa del factor de necrosis tumoral humano para atacar la proteína alfa del factor de necrosis tumoral humano.
El equipo de investigación describe el potencial terapéutico de las nanoestructuras de origami de ADN de copolímero funcionalizado para funcionar en entornos biológicos complejos. Los hallazgos combinados resaltan la influencia de las nanoestructuras de ADN como un agente terapéutico importante para la medicina de precisión y la funcionalidad de los agentes terapéuticos.
Más información: Noah Joseph et al, Biodistribución y función de nanoestructuras de origami de ADN-polímero acoplado, Informes científicos (2023). DOI:10.1038/s41598-023-46351-1
Información de la revista: Informes científicos , Avances científicos
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