Investigadores dirigidos por la Universidad Northwestern y la Universidad de Wisconsin-Madison han introducido un enfoque pionero destinado a combatir enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
En un nuevo estudio, los investigadores descubrieron una nueva forma de mejorar la respuesta antioxidante del cuerpo, que es crucial para la protección celular contra el estrés oxidativo implicado en muchas enfermedades neurodegenerativas.
El estudio publicado hoy en la revista Advanced Materials .
Nathan Gianneschi, profesor de química Jacob &Rosaline Cohn en la Facultad de Artes y Ciencias Weinberg de Northwestern y miembro del Instituto Internacional de Nanotecnología, dirigió el trabajo con Jeffrey A. Johnson y Delinda A. Johnson de la Escuela de Ciencias de la Universidad de Wisconsin-Madison. Farmacia.
la enfermedad de Alzheimer, caracterizada por la acumulación de placas de beta-amiloides y ovillos de proteína tau; la enfermedad de Parkinson, conocida por la pérdida de neuronas dopaminérgicas y la presencia de cuerpos de Lewy; y la ELA, que implica la degeneración de las neuronas motoras, comparten un hilo común:el estrés oxidativo contribuye a la patología de la enfermedad.
El estudio se centra en alterar la interacción proteína-proteína (PPI) Keap1/Nrf2, que desempeña un papel en la respuesta antioxidante del cuerpo. Al prevenir la degradación de Nrf2 mediante la inhibición selectiva de su interacción con Keap1, la investigación promete mitigar el daño celular que subyace a estas condiciones debilitantes.
"Establecimos a Nrf2 como objetivo principal para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas durante las últimas dos décadas, pero este novedoso enfoque para activar la vía es muy prometedor para desarrollar terapias modificadoras de enfermedades", afirmó Jeffrey Johnson.
El equipo de investigación se embarcó en abordar uno de los aspectos más desafiantes del tratamiento de enfermedades neurodegenerativas:la dirección precisa de los IBP dentro de la célula. Los métodos tradicionales, incluidos los inhibidores de moléculas pequeñas y las terapias basadas en péptidos, se han quedado cortos debido a la falta de especificidad, estabilidad y absorción celular.
El estudio presenta una solución innovadora:los polímeros similares a proteínas, o PLP, son arquitecturas macromoleculares en cepillo de alta densidad sintetizadas mediante la polimerización por metátesis con apertura de anillo (ROMP) de monómeros basados en norbornenil-péptido. Estas estructuras proteomiméticas globulares muestran cadenas laterales de péptidos bioactivos que pueden penetrar las membranas celulares, exhibir una estabilidad notable y resistir la proteólisis.
Este enfoque dirigido a inhibir el PPI Keap1/Nrf2 representa un importante avance. Al evitar que Keap1 marque Nrf2 para su degradación, Nrf2 se acumula en el núcleo, activando el elemento de respuesta antioxidante (ARE) e impulsando la expresión de genes desintoxicantes y antioxidantes. Este mecanismo mejora eficazmente la respuesta antioxidante celular, proporcionando una potente estrategia terapéutica contra el estrés oxidativo implicado en muchas enfermedades neurodegenerativas.
Los PLP, desarrollados por el equipo de Gianneschi, podrían representar un avance significativo para detener o revertir el daño y ofrecer esperanzas de mejores tratamientos y resultados.
Centrándose en el desafío de activar procesos cruciales para la respuesta antioxidante del cuerpo, la investigación del equipo ofrece una solución novedosa. El equipo proporciona un método sólido y selectivo que permite una mayor protección celular y ofrece una estrategia terapéutica prometedora para una variedad de enfermedades, incluidas las afecciones neurodegenerativas.
"A través de la química moderna de polímeros, podemos empezar a pensar en imitar proteínas complejas", dijo Gianneschi. "La promesa radica en el desarrollo de una nueva modalidad para el diseño de terapias. Esta podría ser una manera de abordar enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson, entre otras, donde los enfoques tradicionales han tenido problemas".
Este enfoque no sólo representa un avance significativo en la búsqueda de factores de transcripción y proteínas desordenadas, sino que también muestra la versatilidad y el potencial de la tecnología PLP para revolucionar el desarrollo de terapias. La modularidad y eficacia de la tecnología para inhibir la interacción Keap1/Nrf2 subrayan su potencial de impacto como terapéutico, pero también como herramienta para estudiar la bioquímica de estos procesos.
Destacando la naturaleza colaborativa del estudio, el equipo de Gianneschi trabajó en estrecha colaboración con expertos de todas las disciplinas, lo que ilustra el rico potencial de combinar la ciencia de los materiales con la biología celular para abordar desafíos médicos complejos.
"El profesor Gianneschi y sus colegas se pusieron en contacto con nosotros para proponernos utilizar esta nueva tecnología PLP en enfermedades neurodegenerativas debido a nuestro trabajo previo sobre Nrf2 en modelos de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ELA y enfermedad de Huntington", dijo Jeffrey Johnson. "Nunca habíamos oído hablar de este enfoque para la activación de Nrf2 e inmediatamente acordamos iniciar este esfuerzo de colaboración que condujo a la generación de excelentes datos y a esta publicación".
Esta asociación subraya la importancia de la investigación interdisciplinaria en el desarrollo de nuevas modalidades terapéuticas.
Con el desarrollo de esta tecnología innovadora, Gianneschi y sus colegas del Instituto Internacional de Nanotecnología y el Laboratorio Johnson de la Universidad de Wisconsin-Madison no sólo están avanzando en el campo de la química medicinal, sino que están abriendo nuevos caminos para combatir algunos de los Las enfermedades neurodegenerativas más desafiantes y devastadoras que enfrenta la sociedad actual. A medida que esta investigación avanza hacia la aplicación clínica, pronto podría ofrecer nuevas esperanzas a quienes padecen enfermedades de estrés oxidativo como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.
"Al controlar materiales a escala de un solo nanómetro, estamos abriendo nuevas posibilidades en la lucha contra enfermedades que son más frecuentes que nunca, pero que siguen siendo intratables", afirmó Gianneschi. "Este estudio es sólo el comienzo. Estamos entusiasmados con las posibilidades a medida que continuamos explorando y ampliando el desarrollo de fármacos macromoleculares, capaces de imitar algunos de los aspectos de las proteínas utilizando nuestra plataforma PLP".
Más información: Kendal P. Carrow et al, Inhibición de la interacción proteína-proteína Keap1/Nrf2 con polímeros similares a proteínas, Materiales avanzados (2024). DOI:10.1002/adma.202311467
Información de la revista: Materiales avanzados
Proporcionado por la Universidad Northwestern
