Sin embargo, el proceso de fabricación de células CAR T requiere mucho tiempo y dinero, y requiere varios pasos a lo largo de varios días. El proceso implica extraer las células T de los pacientes y luego activarlas con pequeñas perlas magnéticas, antes de darles instrucciones genéticas a las células T para que produzcan receptores de antígenos quiméricos (CAR), los receptores especializados que ayudan a las células T a eliminar las células cancerosas.

Ahora, Penn Engineers ha desarrollado un método novedoso para fabricar células CAR T, que toma solo 24 horas y requiere solo un paso, gracias al uso de nanopartículas lipídicas (LNP), los potentes vehículos de entrega que desempeñaron un papel fundamental en Moderna. y vacunas Pfizer-BioNTech COVID-19.

En un nuevo artículo publicado en Advanced Materials, Michael J. Mitchell, profesor asociado de bioingeniería, describe la creación de "nanopartículas lipídicas activadoras" (aLNP), que pueden activar las células T y entregar instrucciones genéticas para los CAR en un solo paso, en gran medida. simplificando el proceso de fabricación de células T CAR.

"Queríamos combinar estas dos áreas de investigación extremadamente prometedoras", dice Ann Metzloff, estudiante de doctorado e investigadora graduada en el laboratorio Mitchell y autora principal del artículo. "¿Cómo podríamos aplicar nanopartículas lipídicas a la terapia con células T con CAR?"

En cierto modo, las células T funcionan como una unidad de reserva militar:en tiempos de salud, permanecen inactivas, pero cuando detectan patógenos, se movilizan, ampliando rápidamente su número antes de volverse para enfrentar la amenaza. El cáncer plantea un desafío único para esta estrategia de defensa. Dado que las células cancerosas son propias del cuerpo, las células T no tratan automáticamente el cáncer como peligroso, de ahí la necesidad de "activar" primero las células T y administrar CAR que detecten el cáncer en la terapia con células T con CAR.

Hasta ahora, el medio más eficaz para activar las células T ha sido extraerlas del torrente sanguíneo de un paciente y luego mezclar esas células con perlas magnéticas adheridas a anticuerpos específicos, moléculas que provocan una respuesta inmunitaria. "Las perlas son caras", afirma Metzloff. "También es necesario eliminarlas con un imán antes de poder administrar clínicamente las células T. Sin embargo, al hacerlo, también se pierden muchas células T".

Hechas principalmente de lípidos, las mismas moléculas repelentes del agua que constituyen las grasas para cocinar en el hogar, como la mantequilla y el aceite de oliva, las nanopartículas lipídicas han demostrado ser tremendamente efectivas para entregar cargas moleculares delicadas. Su forma de cápsula puede encerrar y proteger el ARNm, que proporciona instrucciones para que las células fabriquen proteínas. Debido al uso generalizado de las vacunas contra la COVID-19, dice Metzloff, "la seguridad y eficacia de las nanopartículas lipídicas se ha demostrado en miles de millones de personas en todo el mundo".

Para incorporar las LNP en la producción de células CAR T, Metzloff y Mitchell se preguntaron si sería posible unir los anticuerpos activadores utilizados en las perlas magnéticas directamente a la superficie de las LNP. Pensaron que emplear LNP de esta manera podría hacer posible eliminar por completo la necesidad de activar perlas en el proceso de producción. "Esto es novedoso", afirma Metzloff, "porque estamos utilizando nanopartículas lipídicas no sólo para administrar ARNm que codifica CAR, sino también para iniciar un estado de activación ventajoso".

Durante dos años, Metzloff optimizó cuidadosamente el diseño de los aLNP. Uno de los principales desafíos fue encontrar la proporción correcta de un anticuerpo a otro. "Había que tomar muchas decisiones", recuerda Metzloff, "ya que esto no se había hecho antes".

Al unir los anticuerpos directamente a las LNP, los investigadores pudieron reducir el número de pasos involucrados en el proceso de fabricación de células T CAR de tres a uno, y reducir a la mitad el tiempo requerido, de 48 horas a solo 24 horas. "Es de esperar que esto tenga un efecto transformador en el proceso de fabricación de células T CAR", afirma Mitchell. "Actualmente lleva mucho tiempo fabricarlos y, por lo tanto, no son accesibles para muchos pacientes en todo el mundo que los necesitan".

Las células CAR T fabricadas utilizando aLNP aún no se han probado en humanos, pero en modelos de ratón, las células CAR T creadas mediante el proceso descrito en el artículo tuvieron un efecto significativo sobre la leucemia, reduciendo el tamaño de los tumores, demostrando así la viabilidad de la tecnología. .

Metzloff también ve potencial adicional para los aLNP. "Creo que los aLNP podrían explorarse más ampliamente como una plataforma para entregar otras cargas a las células T", afirma. "En este artículo demostramos una aplicación clínica específica, pero las nanopartículas lipídicas se pueden usar para encapsular muchas cosas diferentes:proteínas, diferentes tipos de ARNm. Los aLNP tienen una amplia utilidad potencial para la terapia del cáncer de células T en su conjunto, más allá de este ARNm. Aplicación de células CAR T que hemos mostrado aquí."