El método que se presenta aquí es la primera vacuna de ARNm desnudo que demuestra prevención contra el SARS-CoV-2. Sin el uso de LNP, que es muy probable que causen eventos adversos sistémicos, esta vacuna puede permitir dosis repetidas. Ahora está en desarrollo para ensayos clínicos. Los resultados detallados de la investigación se publicarán en Molecular Therapy. .

Durante la pandemia de COVID-19, las vacunas de ARNm han demostrado una eficacia excepcional, con miles de millones de dosis administradas en todo el mundo. Sin embargo, han surgido desafíos en medio de su rápido desarrollo, en particular en relación con reacciones adversas relativamente fuertes, incluidas las graves, que siguen siendo problemas importantes.

Si bien estas reacciones adversas pueden considerarse aceptables para un número limitado de dosis durante una pandemia, es deseable una plataforma más segura que permita múltiples dosis a lo largo de la vida para los refuerzos continuos de COVID-19 y la extensión de la aplicación de la vacuna de ARNm a otras enfermedades infecciosas. Las vacunas de ARNm actuales se han asociado con reacciones adversas, atribuidas principalmente a las nanopartículas lipídicas (LNP) que transportan el ARNm (ARNm envuelto en una capa lipídica).

Las LNP poseen propiedades inmunoestimulantes y pueden derramarse fuera del lugar de la inyección, provocando respuestas inflamatorias sistémicas. No obstante, las LNP desempeñan funciones cruciales en la eficacia de la vacuna, como la [Función I] que previene la degradación del ARNm y la entrega eficiente del ARNm a las células, la [Función II] migra a los ganglios linfáticos para entregar el ARNm a las células inmunitarias y la [Función III] estimula el sistema inmunológico. a través de lípidos inmunoestimulantes. El presente estudio tiene como objetivo obtener estas funciones sin depender de LNP.

Este estudio proporciona un diseño sencillo y seguro, la administración de ARNm desnudo. En cuanto a la [Función II], pocas células inmunes residen en el tejido muscular, un sitio de administración actual de las vacunas de ARNm. Por lo tanto, el objetivo fue el tejido de la piel, que es más abundante en células inmunes.

Además, para la [Función I], el equipo de investigación utilizó un Jet Injector que facilita la entrega de ARNm a las células de la piel utilizando estrés físico inducido por el flujo del jet. En un estudio periodístico, Jet Injector mejoró la eficiencia de la entrega de ARNm en más de 100 veces en comparación con una inyección convencional con aguja y jeringa. Además, el ARNm permaneció en el lugar de la inyección sin fugas sistémicas detectables.

Por otro lado, los LNP cargados de ARNm (ARNm envuelto en una capa lipídica) migraron al hígado, el bazo y otros órganos sistémicos después de la administración intradérmica, provocando inflamaciones allí. Además, la inflamación en el lugar de la inyección fue mínima en nuestro método, mientras que el ARNm envuelto en una capa lipídica indujo la infiltración de células inflamatorias y necrosis tisular.

A continuación, el equipo de investigación demostró por primera vez la capacidad de vacunación del ARNm desnudo utilizando un antígeno modelo. El inyector de chorro mejoró drásticamente la eficacia de la producción de anticuerpos a un nivel comparable al del ARNm envuelto en una capa lipídica en las dosis máximas tolerables.

Estos anticuerpos combaten los virus en el cuerpo, previniendo infecciones, pero no pueden eliminar las células infectadas. Por otro lado, la inmunidad celular elimina dichas células enfermas, desempeñando un papel fundamental en la prevención de enfermedades graves. Curiosamente, la vacuna de ARNm desnudo aumenta eficazmente la cantidad de inmunocitos, como las células T CD4 positivas y las células T CD8 positivas.

Luego, el equipo de investigación realizó experimentos de desafío viral después de la vacunación con ARNm desnudo dirigida a la proteína de pico del virus SARS-CoV-2. La vacunación redujo significativamente la cantidad de virus en los pulmones y alivió la inflamación pulmonar en comparación con un control no vacunado. Esta vacuna proporcionó a los monos cynomolgus una eficacia vacunal comparable a la de los ratones sin reacciones adversas significativas.

El presente estudio también incluye análisis mecanicistas. Con respecto a la [Función II], la vacuna de ARNm desnudo permaneció en el lugar de la inyección y no migró a los ganglios linfáticos. Por otro lado, las células presentadoras de antígenos que captaron el ARNm en el lugar de la inyección migraron a los ganglios linfáticos, lo que puede contribuir a la eficacia de la vacunación.

De hecho, la vacuna indujo la maduración del ganglio linfático cerca del lugar de la inyección. Para la [Función III], el Jet Injector provocó una inflamación transitoria localizada en el lugar de la inyección, reclutando linfocitos. La inyección con aguja y jeringa de ARNm desnudo no indujo tal respuesta inflamatoria. Estos resultados sugieren que la estimulación inmune mediante Jet Injector puede funcionar como un adyuvante físico para mejorar la eficacia de la vacunación. Las reacciones inflamatorias locales observadas desaparecieron en unos pocos días.

En conclusión, la vacuna de ARNm desnudo reduce las reacciones adversas sistémicas, un problema con el ARNm envuelto en una capa lipídica, e induce inmunidad suficiente para proteger contra enfermedades infecciosas. Este es un logro líder a nivel mundial en la prevención de enfermedades infecciosas solo con ARNm. En la práctica, esta vacuna puede convertirse en una plataforma que permita dosis repetidas con reacciones adversas menores. Actualmente se están realizando más estudios, con el objetivo de realizar un ensayo clínico previsto para 2026.