Las infecciones bacterianas multirresistentes que no pueden tratarse con ningún antibiótico conocido suponen una grave amenaza mundial. Publicado en la revista Angewandte Chemie Edición Internacional , un equipo de investigación chino ha introducido un método para el desarrollo de nuevos antibióticos para combatir patógenos resistentes. Los medicamentos se basan en componentes proteicos con cadenas lipídicas fluoradas.
Los antibióticos a menudo se recetan con demasiada facilidad. En muchos países se distribuyen sin receta y se administran en granjas industriales:de forma profiláctica para prevenir infecciones y mejorar el rendimiento. Como resultado, la resistencia está aumentando, cada vez más también contra los antibióticos de reserva. El desarrollo de alternativas innovadoras es fundamental.
Es posible aprender algunas lecciones de los propios microbios. Las lipoproteínas, pequeñas moléculas de proteínas con cadenas de ácidos grasos, son ampliamente utilizadas por las bacterias en sus batallas contra los competidores microbianos. Ya se ha aprobado el uso de varias lipoproteínas como fármacos.
Los factores comunes entre las lipoproteínas activas incluyen una carga positiva y una estructura anfifílica, es decir, tienen segmentos que repelen la grasa y otros que repelen el agua. Esto les permite unirse a las membranas bacterianas y atravesarlas hasta el interior.
El equipo dirigido por Yiyun Cheng de la Universidad Normal del Este de China en Shanghai tiene como objetivo amplificar este efecto reemplazando los átomos de hidrógeno en la cadena lipídica con átomos de flúor. Esto hace que la cadena lipídica sea simultáneamente repelente al agua (hidrófoba) y a la grasa (lipófoba). Su energía superficial particularmente baja fortalece su unión a las membranas celulares, mientras que su lipofobicidad altera la cohesión de la membrana.
El equipo sintetizó un espectro (biblioteca de sustancias) de lipopéptidos fluorados a partir de hidrocarburos fluorados y cadenas peptídicas. Para unir las dos piezas, utilizaron el aminoácido cisteína, que las une mediante un puente disulfuro.
Los investigadores examinaron las moléculas probando su actividad contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), una cepa de bacteria muy peligrosa y muy extendida que es resistente a casi todos los antibióticos. El compuesto más eficaz que encontraron fue "R6F", un lipopéptido fluorado formado por seis unidades de arginina y una cadena lipídica formada por ocho átomos de carbono y 13 de flúor. Para aumentar la biocompatibilidad, el R6F se encerró dentro de nanopartículas de fosfolípidos.
En modelos de ratón, las nanopartículas R6F demostraron ser muy efectivas contra la sepsis y las infecciones crónicas de heridas por MRSA. No se observaron efectos secundarios tóxicos.
Las nanopartículas parecen atacar a las bacterias de varias maneras:inhiben la síntesis de importantes componentes de la pared celular, promoviendo el colapso de las paredes; también perforan la membrana celular y la desestabilizan; alterar la cadena respiratoria y el metabolismo; y aumentar el estrés oxidativo al mismo tiempo que altera el sistema de defensa antioxidante de las bacterias.
En combinación, estos efectos matan las bacterias (otras bacterias además del MRSA). No parece desarrollarse resistencia.
Estos conocimientos proporcionan puntos de partida para el desarrollo de fármacos peptídicos fluorados altamente eficaces para tratar bacterias resistentes a múltiples fármacos.
Más información: Jingjing Hu et al, Un péptido anfífilo fluorado con potente actividad antimicrobiana para el tratamiento de la sepsis inducida por MRSA y la infección crónica de heridas, Angewandte Chemie International Edition (2024). DOI:10.1002/anie.202403140
Información de la revista: Edición internacional Angewandte Chemie
Proporcionado por Wiley
