Un nuevo tipo de vacuna brinda protección contra una variedad de betacoronavirus similares al SARS, incluidas las variantes del SARS-CoV-2, en ratones y monos, según un estudio dirigido por investigadores en el laboratorio de Pamela Bjorkman de Caltech, profesora de biología de David Baltimore. y Bioingeniería.

Los betacoronavirus, incluidos los que causaron las pandemias de SARS, MERS y COVID-19, son un subconjunto de coronavirus que infectan a humanos y animales. La vacuna funciona presentando al sistema inmunitario fragmentos de las proteínas de pico del SARS-CoV-2 y otros siete betacoronavirus similares al SARS, unidos a una estructura de nanopartículas de proteínas, para inducir la producción de un amplio espectro de anticuerpos de reacción cruzada. En particular, cuando se vacunaron con esta nanopartícula de mosaico, los modelos animales quedaron protegidos contra un coronavirus adicional, el SARS-CoV, que no era uno de los ocho representados en la vacuna de nanopartículas.

"Los animales vacunados con las nanopartículas de mosaico-8 provocaron anticuerpos que reconocieron prácticamente todas las cepas de betacoronavirus similares al SARS que evaluamos", dice el becario postdoctoral de Caltech Alexander Cohen (Ph.D. '21), coautor del nuevo estudio. "Algunos de estos virus podrían estar relacionados con la cepa que causa el próximo brote de betacoronavirus similar al SARS, por lo que lo que realmente queremos sería algo que se dirija a este grupo de virus. Creemos que lo tenemos".

La investigación aparece en un artículo en la revista Science el 5 de julio.

"El SARS-CoV-2 ha demostrado ser capaz de crear nuevas variantes que podrían prolongar la pandemia global de COVID-19", dice Bjorkman, quien también es profesor del Instituto Merkin y director ejecutivo de Biología e Ingeniería Biológica. "Además, el hecho de que tres betacoronavirus (SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2) se hayan propagado a los humanos desde huéspedes animales en los últimos 20 años ilustra la necesidad de fabricar vacunas de amplia protección".

Se necesita una protección tan amplia, dice Bjorkman, "porque no podemos predecir qué virus o virus entre la gran cantidad de animales evolucionarán en el futuro para infectar a los humanos y causar otra epidemia o pandemia. Lo que estamos tratando de hacer es una vacuna todo en uno que protege contra los betacoronavirus similares al SARS, independientemente de qué virus animales puedan evolucionar para permitir la infección y la propagación en humanos. Este tipo de vacuna también protegería contra las variantes actuales y futuras del SARS-CoV-2 sin necesidad de actualizarse. "

Cómo funciona:una vacuna compuesta por dominios de punta de ocho coronavirus diferentes similares al SARS

La tecnología de la vacuna para unir fragmentos de un virus a nanopartículas de proteína fue desarrollada inicialmente por colaboradores de la Universidad de Oxford. La base de la tecnología es una diminuta estructura similar a una jaula (una "nanopartícula") compuesta de proteínas diseñadas para tener apéndices "pegajosos" en su superficie, sobre los cuales los investigadores pueden unir proteínas virales etiquetadas. Estas nanopartículas se pueden preparar para mostrar piezas de un solo virus (nanopartículas "homotípicas") o piezas de varios virus diferentes (nanopartículas "mosaico"). Cuando se inyecta en un animal, la vacuna de nanopartículas presenta estos fragmentos virales al sistema inmunitario. Esto induce la producción de anticuerpos, proteínas del sistema inmunitario que reconocen y combaten patógenos específicos, así como respuestas inmunitarias celulares que involucran linfocitos T y células inmunitarias innatas.

En este estudio, los investigadores eligieron ocho betacoronavirus similares al SARS diferentes, incluido el SARS-CoV-2, el virus que ha causado la pandemia de COVID-19, junto con siete virus animales relacionados que podrían tener el potencial de iniciar una pandemia en humanos, y adjuntó fragmentos de esos ocho virus al andamio de nanopartículas. El equipo eligió fragmentos específicos de las estructuras virales, llamados dominios de unión al receptor (RBD), que son críticos para que los coronavirus ingresen a las células humanas. De hecho, los anticuerpos humanos que neutralizan los coronavirus se dirigen principalmente a los RBD del virus.

La idea es que una vacuna de este tipo podría inducir al cuerpo a producir anticuerpos que reconozcan ampliamente los betacoronavirus similares al SARS para combatir variantes además de las presentadas en la nanopartícula al enfocarse en las características comunes de los RBD virales. Este diseño surge de la idea de que la diversidad y la disposición física de los RBD en la nanopartícula concentrarán la respuesta inmunitaria hacia partes del RBD que son compartidas por toda la familia de coronavirus del SARS, logrando así inmunidad para todos. Los datos reportados en Science hoy demuestra la eficacia potencial de este enfoque.

Diseñando experimentos para medir la protección de la vacuna en ratones

La vacuna resultante (aquí denominada mosaico-8) está compuesta por RBD de ocho coronavirus. Experimentos anteriores dirigidos por el laboratorio de Bjorkman mostraron que el mosaico-8 induce a los ratones a producir anticuerpos que reaccionan a una variedad de coronavirus en una placa de laboratorio. Dirigido por Cohen, el nuevo estudio tuvo como objetivo construir a partir de esta investigación para ver si la vacunación con la vacuna mosaic-8 podría inducir anticuerpos protectores en un animal vivo ante el desafío (en otras palabras, infección) con SARS-CoV-2 o SARS-CoV. .

El equipo tuvo como objetivo comparar cuánta protección contra la infección proporcionaba una nanopartícula cubierta con diferentes fragmentos de coronavirus (mosaic-8) frente a una nanopartícula cubierta solo con fragmentos de SARS-CoV-2 (una nanopartícula "homotípica").

El equipo realizó tres conjuntos de experimentos en ratones. En uno, el control, inocularon ratones con solo la estructura de jaula de nanopartículas sin fragmentos de virus adjuntos. A un segundo grupo de ratones se le inyectó una nanopartícula homotípica cubierta solo con RBD de SARS-CoV-2, y a un tercer grupo se le inyectó nanopartículas de mosaico-8. Un objetivo experimental era ver si la inoculación con mosaic-8 protegería a los animales contra el SARS-CoV-2 en el mismo grado que los animales homotípicos inmunizados con SARS-CoV-2; un segundo objetivo era evaluar la protección contra el llamado "virus no coincidente", uno que no estaba representado por un RBD en la nanopartícula mosaico-8.

En particular, las ocho cepas de coronavirus que cubren la nanopartícula de mosaico no incluyeron intencionalmente el SARS-CoV, el virus que causó la pandemia original del SARS a principios de la década de 2000. Por lo tanto, el equipo también tuvo como objetivo investigar el grado de protección contra un desafío con el virus SARS-CoV original, usándolo para representar un betacoronavirus desconocido similar al SARS que podría propagarse a los humanos.

Los ratones utilizados en los experimentos fueron modificados genéticamente para expresar el receptor ACE2 humano, que es el receptor en las células humanas que utilizan el SARS-CoV-2 y los virus relacionados para ingresar a las células durante la infección. En este modelo de desafío animal, los ratones no vacunados mueren si se infectan con un betacoronavirus similar al SARS, lo que proporciona una prueba estricta para evaluar el potencial de protección contra infecciones y enfermedades en humanos.

La vacuna Mosaic protege a los ratones contra un betacoronavirus similar al SARS

Como era de esperar, los ratones inoculados con la estructura de nanopartículas desnudas murieron cuando se infectaron con SARS-CoV o SARS-CoV-2. Los ratones que fueron inoculados con una nanopartícula homotípica solo recubierta con RBD de SARS-CoV-2 estaban protegidos contra la infección por SARS-CoV-2, pero murieron tras la exposición al SARS-CoV. Estos resultados sugieren que los candidatos actuales a vacunas homotípicas de nanopartículas contra el SARS-CoV-2 que se están desarrollando en otros lugares serían efectivos contra el SARS-CoV-2, pero es posible que no protejan ampliamente contra otros betacoronavirus similares al SARS que cruzan desde reservorios animales o contra futuros SARS-CoV-2. variantes.

Sin embargo, todos los ratones inoculados con nanopartículas de mosaico-8 sobrevivieron tanto a los desafíos de SARS-CoV-2 como de SARS-CoV sin pérdida de peso ni otras patologías significativas.

La investigación con primates no humanos también confirma la eficacia de la vacuna del mosaico

Luego, el equipo realizó experimentos de desafío similares en primates no humanos, esta vez utilizando la vacuna candidata más prometedora, mosaic-8, y comparó los efectos de la vacunación con mosaico-8 versus ninguna vacunación en estudios de desafío con animales. Cuando se les inoculó con mosaic-8, los animales mostraron poca o ninguna infección detectable cuando se expusieron al SARS-CoV-2 o al SARS-CoV, lo que nuevamente demuestra el potencial de la vacuna candidata mosaic-8 para proteger las variantes actuales y futuras del virus. que causa la pandemia de COVID-19, así como contra posibles contagios virales futuros de betacoronavirus similares al SARS de huéspedes animales.

Es importante destacar que, en colaboración con el virólogo Jesse Bloom (Ph.D. '07) del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, el equipo descubrió que los anticuerpos provocados por el mosaico-8 se dirigieron a los elementos más comunes de los RBD en un conjunto diverso de otros SARS- como los betacoronavirus, la llamada parte "conservada" del RBD, lo que proporciona evidencia del mecanismo hipotético por el cual la vacuna sería efectiva contra nuevas variantes de SARS-CoV-2 o betacoronavirus animales similares al SARS. Por el contrario, las inyecciones de nanopartículas homotípicas de SARS-CoV-2 provocaron anticuerpos contra regiones RBD principalmente específicas de la cepa, lo que sugiere que estos tipos de vacunas probablemente protegerían contra el SARS-CoV-2 pero no contra variantes nuevas o posibles virus animales emergentes.

Como siguiente paso, Bjorkman y sus colegas evaluarán las inmunizaciones con nanopartículas de mosaico 8 en humanos en un ensayo clínico de Fase 1 respaldado por la Coalición para la Iniciativa de Preparación para Epidemias (CEPI). Para prepararse para el ensayo clínico, que inscribirá en gran medida a personas que han sido vacunadas y/o previamente infectadas con el SARS-CoV-2, el laboratorio de Bjorkman está planeando experimentos preclínicos con modelos animales para comparar las respuestas inmunitarias en animales vacunados previamente con un COVID- 19 vacuna a las respuestas en animales inmunológicamente vírgenes con respecto a la infección o vacunación por SARS-CoV-2.

"Hemos hablado sobre la necesidad de diversidad en el desarrollo de vacunas desde el comienzo de la pandemia", dice el Dr. Richard J. Hatchett, director ejecutivo de CEPI. "El avance exhibido en el estudio de laboratorio de Bjorkman demuestra un enorme potencial para una estrategia que busca una nueva plataforma de vacunas en conjunto, superando potencialmente los obstáculos creados por nuevas variantes. Estoy encantado de anunciar que CEPI apoyará este enfoque novedoso para la prevención de pandemias en la Fase I ensayos clínicos. La velocidad acelerada que logró el estudio después de recibir la financiación de Wellcome Leap facilitó nuestra relación con ellos hoy. Los datos de primates no humanos son extremadamente alentadores y estamos entusiasmados de apoyar la próxima fase de ensayos". + Explora más

La tecnología de inmunización con nanopartículas podría proteger contra muchas cepas de coronavirus