Investigadores del Hospital de Niños de Filadelfia y la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Pensilvania han identificado nanopartículas de lípidos ionizables que podrían usarse para administrar ARNm como parte de la terapia fetal. El estudio de prueba de concepto, publicado hoy en Avances de la ciencia , diseñó y analizó una serie de formulaciones de nanopartículas lipídicas para atacar órganos fetales de ratones y sentó las bases para probar terapias potenciales para tratar enfermedades genéticas antes del nacimiento.

"Este es un primer paso importante en la identificación de enfoques no mediados por virus para brindar terapias de vanguardia antes del nacimiento, "dijo el coautor principal William H. Peranteau, MARYLAND, un cirujano asistente en la División de General, Cirugía Torácica y Fetal y la Cátedra Distinguida Adzick-McCausland en Cirugía Fetal y Pediátrica en CHOP. "Estas nanopartículas de lípidos pueden proporcionar una plataforma para la entrega de ARNm en el útero, que se utilizaría en terapias como el reemplazo de proteínas fetales y la edición de genes ".

Michael J. Mitchell, Skirkanich Profesor adjunto de innovación en el Departamento de Bioingeniería de Penn Engineering, es el otro coautor principal del estudio.

Los avances recientes en la tecnología de secuenciación del ADN y el diagnóstico prenatal han hecho posible diagnosticar muchas enfermedades genéticas antes del nacimiento. Algunas de estas enfermedades se tratan con terapias de reemplazo de proteínas o enzimas después del nacimiento. pero para entonces algunos de los efectos dañinos de la enfermedad se han afianzado. Por lo tanto, la aplicación de terapias mientras el paciente aún está en el útero tiene el potencial de ser más eficaz para algunas afecciones. El pequeño tamaño del feto permite una dosis terapéutica máxima, y el sistema inmune fetal inmaduro puede ser más tolerante a la terapia de reemplazo.

De los vehículos potenciales para introducir el reemplazo terapéutico de proteínas, El ARNm es distinto de otros ácidos nucleicos, como el ADN, porque no necesita ingresar al núcleo y puede usar la propia maquinaria del cuerpo para producir las proteínas deseadas. En la actualidad, los métodos comunes de administración de ácidos nucleicos incluyen vectores virales y enfoques no virales. Aunque los vectores virales pueden ser adecuados para la terapia génica, vienen con el riesgo potencial de integración no deseada del transgén o partes del vector viral en el genoma receptor. Por lo tanto, Existe una necesidad importante de desarrollar tecnologías de administración de ácidos nucleicos no virales seguras y efectivas para tratar enfermedades prenatales.

Con el fin de identificar posibles sistemas de administración no virales para ARNm terapéutico, los investigadores diseñaron una biblioteca de nanopartículas lipídicas, partículas pequeñas de menos de 100 nanómetros de tamaño que entran de manera eficaz en las células de los receptores fetales de ratón. Cada formulación de nanopartículas lipídicas se utilizó para encapsular el ARNm, que se administró a fetos de ratón. Los investigadores encontraron que varias de las nanopartículas de lípidos permitían la entrega de ARNm funcional a los hígados fetales y que algunas de esas nanopartículas de lípidos también entregaban ARNm a los pulmones e intestinos fetales. También evaluaron la toxicidad de las nanopartículas lipídicas y descubrieron que eran tan seguras o más seguras que las formulaciones existentes.

Habiendo identificado las nanopartículas de lípidos que pudieron acumularse dentro del hígado fetal, pulmones, e intestinos con la máxima eficacia y seguridad, Los investigadores también probaron el potencial terapéutico de esos diseños usándolos para administrar ARNm de eritropoyetina (EPO), ya que la proteína EPO es fácilmente rastreable. Descubrieron que la entrega de ARNm de EPO a las células del hígado en fetos de ratón daba como resultado niveles elevados de proteína EPO en la circulación fetal. proporcionando un modelo para la terapia de reemplazo de proteínas a través del hígado utilizando estas nanopartículas lipídicas.

"Un desafío central en el campo de la terapia génica es la entrega de ácidos nucleicos a las células y tejidos diana, sin provocar efectos secundarios en tejido sano. Esto es difícil de lograr en animales adultos y humanos. que se han estudiado extensamente. Se sabe mucho menos en términos de lo que se requiere para lograr el suministro de ácido nucleico en el útero, ", dijo Mitchell." Estamos muy entusiasmados con los resultados iniciales de nuestra tecnología de nanopartículas de lípidos para administrar ARNm en el útero de una manera segura y eficaz, lo que podría abrir nuevas vías para las nanopartículas lipídicas y las terapias de ARNm para tratar enfermedades antes del nacimiento ".