Para los pacientes que reciben un trasplante de corazón en un futuro próximo, el viejo adagio, "Las cosas buenas vienen en paquetes pequeños, "pueden convertirse en palabras para vivir. En un estudio reciente, Investigadores de Johns Hopkins Medicine y el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) demostraron en ratones que pueden administrar fácilmente un fármaco antirrechazo prometedor directamente en el área que rodea un corazón injertado empaquetándolo en un diminuto dispositivo tridimensional. capullo de gel de proteína conocido como hidrogel. Mejor de todo, los investigadores dicen que la liberación de la droga se extiende con el tiempo, haciéndolo altamente regulable y eliminando la necesidad de medicación diaria para mantener el rechazo bajo control.

Los hallazgos se presentan en el 18 de agosto de 2020, número de la revista Pequeña .

Prevenir el rechazo de un corazón trasplantado a menudo ha sido una situación de Catch-22. Si le da a un receptor de órganos grandes cantidades de medicamentos inmunosupresores, puede haber efectos secundarios graves, incluyendo daño renal, hipertensión, desequilibrios de azúcar en sangre e incluso linfomas. Reducir la dosis puede ser más seguro para la salud en general, pero aumenta el riesgo de que el rechazo no se controle adecuadamente y se pierda el corazón injertado.

"Lo que se necesitaba era un método de administración de medicamentos que obtuviera el medicamento contra el rechazo solo donde fuera necesario; proteger el medicamento de la degradación prematura; y mantener una alta concentración durante el período de tiempo necesario para volver a entrenar el sistema inmunológico". "dice el coautor del estudio, Giorgio Raimondi, M.Sc., Doctor., profesor asistente de cirugía plástica y reconstructiva en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.

"Dos estudios anteriores utilizaron el método de hidrogel para administrar con éxito fármacos inmunosupresores convencionales a otros sitios, y esto nos impulsó a probarlo para corazones trasplantados, "Explica Raimondi". Además, trabajo de un equipo en el Laboratorio Nacional NCI Frederick para la Investigación del Cáncer bajo la dirección de Joel Schneider [Ph.D., un coautor del estudio] demostró que los paquetes de medicamentos de hidrogel se pueden administrar con una jeringa ".

El fármaco que estos investigadores querían suministrar a los corazones trasplantados es tofacitinib, un inhibidor del proceso por el cual las células alertan su receptividad para unirse con proteínas inductoras de inflamación llamadas citocinas. En las respuestas inmunitarias normales a los invasores extraños dentro del cuerpo, las citocinas juegan un papel fundamental en alertar a los glóbulos blancos especializados (linfocitos T) para que ataquen y eliminen las bacterias o virus amenazantes. Sin embargo, Las citocinas en presencia de un corazón trasplantado pueden hacer que el sistema inmunológico destruya el injerto.

Para ver si se puede utilizar un servicio de mensajería de hidrogel para entregar tofacitinib, Los investigadores primero injertaron corazones de ratón en el cuello de los ratones receptores para crear un modelo animal de un trasplante humano. Próximo, Mezclaron tofacitinib con una solución de pequeños fragmentos de proteína que se ensamblaron alrededor del medicamento durante un proceso de incubación de 24 horas que Raimondi compara con los kits de "haz tu propio cristal" populares entre los niños.

"Descubrimos que convertir tofacitinib en un cristal controlaba mejor cómo se propaga el fármaco desde el hidrogel, "dice el autor principal del estudio, Poulami Majumder, Doctor., ex becario postdoctoral del NCI en Frederick. "El hidrogel microcristalino de tofacitinib resultante, 'o MTH, era extremadamente estable, conservó el fármaco encapsulado en perfectas condiciones y podría inyectarse en el lugar del trasplante simplemente con una jeringa ".

Los investigadores probaron el sistema de administración de MTH en su modelo de ratón junto con un segundo fármaco inmunosupresor, CTLA4-Ig, que se inyectó por separado. Esta fue la primera vez que se probó esta terapia de combinación específica.

Para determinar si la ubicación de la entrega de MTH era importante, los investigadores inyectaron el medicamento empaquetado localmente, en el lugar del trasplante, y de lejos, cerca de la cola del ratón. Como se esperaba, solo el grupo de ratones con inyecciones locales mostró un aumento significativo del tiempo de supervivencia del injerto.

"La supervivencia promedio de los corazones injertados en el grupo inyectado localmente fue de aproximadamente 125 días en comparación con solo 35 días para los ratones inyectados con MTH lejos del trasplante, "Dice Raimondi." También probamos el plasma del primer grupo y encontramos solo trazas mínimamente detectables de tofacitinib, lo que significa que la administración de MTH mantiene el fármaco cerca del sitio del trasplante y le permite actuar sinérgicamente con CTLA4-Ig para brindar una protección mejorada y duradera del órgano ".

Sin el tratamiento con tofactinib / CTLA4, Raimondi dice:los corazones de ratón trasplantados dejaron de latir en 10 días.

Raimondi dice que entre las ventajas de usar MTH como sistema de administración de fármacos se encuentran que el hidrogel libera su contenido lentamente, durante un período de 5 a 20 días, y no causa otras complicaciones porque es biocompatible, no inflamatorio y biodegradable. Él y sus colegas creen que el uso de la ingeniería de cristales para mejorar aún más la cápsula de hidrogel, se puede obtener más control sobre la tasa de liberación, un objetivo crítico que se debe cumplir antes de que se puedan intentar los ensayos en humanos, o la cápsula puede hacerse "sintonizable" para administrar el fármaco sólo cuando el corazón injertado es atacado por el sistema inmunológico.

Los investigadores también sienten que con investigaciones y pruebas adicionales, el sistema de administración de MTH podría aplicarse para combatir el rechazo de órganos trasplantados distintos del corazón y en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.