La enfermedad de Alzheimer es la sexta causa principal de muerte en los Estados Unidos, afecta a una de cada 10 personas mayores de 65 años. Los científicos están diseñando nanodispositivos para interrumpir los procesos cerebrales que conducen a la enfermedad.

Las personas afectadas por la enfermedad de Alzheimer tienen un tipo específico de placa, hecho de moléculas autoensambladas llamadas péptidos β-amiloides (Aβ), que se acumulan en el cerebro con el tiempo. Se cree que esta acumulación contribuye a la pérdida de conectividad neuronal y a la muerte celular. Los investigadores están estudiando formas de evitar que los péptidos formen estas placas peligrosas para detener el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en el cerebro.

En un estudio multidisciplinario, científicos del Laboratorio Nacional Argonne del Departamento de Energía de EE. UU. (DOE), junto con colaboradores del Instituto Coreano de Ciencia y Tecnología (KIST) y el Instituto Avanzado de Ciencia y Tecnología de Corea (KAIST), han desarrollado un enfoque para prevenir la formación de placa mediante la ingeniería de un dispositivo de tamaño nanométrico que captura los péptidos peligrosos antes de que puedan autoensamblarse.

"Los péptidos β-amiloides surgen de la descomposición de una proteína precursora de amiloide, un componente normal de las células cerebrales, "dijo Rosemarie Wilton, biólogo molecular en la división de biociencias de Argonne. "En un cerebro sano, estos péptidos descartados se eliminan ".

En cerebros propensos al desarrollo de Alzheimer, sin embargo, el cerebro no elimina los péptidos, dejándolos para conglomerar en las placas destructivas.

"La idea es que, finalmente, una mezcla de nuestros nanodispositivos podría recolectar los péptidos a medida que caen de las células, antes de que tengan la oportunidad de agregarse, "añadió Elena Rozhkova, un científico del Centro de Materiales a Nanoescala de Argonne (CNM), una instalación para usuarios de la Oficina de Ciencias del DOE.

Decorando la superficie

Los investigadores cubrieron la superficie del nuevo nanodispositivo con fragmentos de un anticuerpo, un tipo de proteína, que reconoce y se une a los péptidos Aβ. La superficie del nanodispositivo es esférica y porosa, y sus cráteres maximizan el área de superficie disponible para que los anticuerpos la cubran. Más área de superficie significa más capacidad para capturar los péptidos pegajosos.

Para encontrar el recubrimiento óptimo, Los científicos buscaron primero en la literatura previa para identificar anticuerpos que tienen una alta afinidad por los péptidos Aβ. Era importante elegir un anticuerpo que atraiga los péptidos pero que no se una a otras moléculas del cerebro. Entonces el equipo dirigido por Wilton, produjo los anticuerpos en bacterias y probó su desempeño.

Una molécula de anticuerpo completa puede tener hasta unas pocas docenas de nanómetros de largo, que es importante en el ámbito de la nanotecnología. Sin embargo, solo una fracción de este anticuerpo participa en la atracción de los péptidos. Para maximizar la eficacia y la capacidad de los nanodispositivos, El grupo de Wilton produjo pequeños fragmentos de los anticuerpos para decorar la superficie del nanodispositivo.

Ingeniería y prueba del nanodispositivo

Los científicos del CNM construyeron la base del poroso, nanodispositivos esféricos de sílice, un material que se ha utilizado durante mucho tiempo en aplicaciones biomédicas debido a su flexibilidad en la síntesis y su no toxicidad en el cuerpo. Recubierto con los fragmentos de anticuerpos, los nanodispositivos capturan y atrapan los péptidos Aβ con alta selectividad y fuerza.

"Muchos intentos de prevenir la enfermedad de Alzheimer se han centrado en inhibir que las enzimas corten los péptidos β-amiloides de la superficie celular, "dijo Rozhkova, quien lideró el proyecto en CNM. "Nuestro enfoque de eliminación es más directo. Hemos tomado los componentes básicos de la nanotecnología y la biología para diseñar una 'jaula' de alta capacidad que atrapa los péptidos y los elimina del cerebro".

En CNM, los científicos probaron la eficacia de los dispositivos comparando cómo se comportaban los péptidos en ausencia y presencia de los nanodispositivos. Utilizando microscopía electrónica de transmisión in vitro (TEM), observaron una disminución notable en la agregación de péptidos en presencia de los nanodispositivos. Además, analizaron las interacciones utilizando microscopía de barrido láser confocal y medición de termoforesis a microescala, dos técnicas adicionales para caracterizar interacciones a nanoescala.

Los científicos también realizaron una dispersión de rayos X de ángulo pequeño para estudiar los procesos que hacen que los nanodispositivos sean porosos durante la síntesis. Los investigadores realizaron la caracterización de rayos X, dirigido por Byeongdu Lee, líder de grupo en la división de ciencia de rayos X de Argonne, en la línea de luz 12-ID-B de la fuente de fotones avanzada (APS) del laboratorio, una instalación para usuarios de la Oficina de Ciencias del DOE.

Estos estudios respaldaron el caso de que los nanodispositivos secuestran los péptidos de la ruta de agregación en más del 90 por ciento en comparación con las partículas de sílice de control sin los fragmentos de anticuerpos. Sin embargo, los dispositivos aún necesitaban demostrar su eficacia y seguridad dentro de las células y el cerebro.

Joonseok Lee, quien originalmente propuso este experimento en Argonne como designado postdoctoral del director y fue pionero en el diseño del nanodispositivo, continuó el estudio del potencial terapéutico de este dispositivo en KIST y KAIST.

"El puesto postdoctoral de director es una oportunidad única que se ofrece en Argonne que permite proyectos de investigación únicos y colaboraciones entre campos que de otro modo no serían posibles, " said Rozhkova. "We have incredible minds at the lab who want to explore topics that don't fall under a predefined area of research, and this program encourages this creativity and innovation."

The in vivo experiments—experiments that took place in living cells—performed by Lee and his collaborators showed that the nanodevices are nontoxic to cells. They also tested the effectiveness of the devices in the brains of mice with Alzheimer's, demonstrating around 30 percent suppression of plaque formation in brains containing the nanodevices compared to control brains. The research on mice was conducted at KIST and KAIST in South Korea with appropriate government approvals.

This study combined the strengths of antibody engineering and nanotechnology, the power of two DOE User Facilities at Argonne and innovative collaboration resulting from the laboratory's postdoctoral program to explore a technological approach to preventing Alzheimer's.

Using a similar approach, scientists may also be able to pair the silica nanoparticles with different antibodies that target molecules related to other neurodegenerative diseases, such as Huntington's disease and Parkinson's disease, which also involve abnormal protein aggregation. The porous nanoparticles may be further upgraded for use in imaging applications including fluorescent imaging and magnetic resonance imaging.

A paper on the research, titled "Silica nanodepletors:Targeting and clearing Alzheimer's β-amyloid plaques", was published in the April issue of Materiales funcionales avanzados and was featured on its cover.