Investigadores de Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) en Munich han sintetizado nanopartículas que pueden ser inducidas por un cambio en el pH para liberar una dosis mortal de hierro ionizado dentro de las células. Este mecanismo podría potencialmente abrir nuevos enfoques para la eliminación dirigida de tumores malignos.

Los iones juegan un papel crucial en todos los aspectos de la biología celular. Activan cascadas de señalización, regular las actividades enzimáticas y controlar el pH de los medios intra y extracelulares. Por tanto, las concentraciones de iones libres están estrictamente reguladas, y los cambios repentinos en sus niveles intracelulares pueden inducir la muerte celular programada. Sin embargo, este mismo hecho ha dificultado el esclarecimiento de los complejos mecanismos que controlan las concentraciones de iones en las células. Debido a que las células actúan rápidamente para bloquear la importación de iones en exceso, resisten eficazmente los intentos de manipular los niveles de iones intracelulares. Un equipo de investigación dirigido por Hanna Engelke y Evelyn Ploetz (Facultad de Química y Farmacia, LMU) ha sintetizado nanopartículas que hacen posible, por primera vez, desencadenar rápidamente la liberación a gran escala de hierro iónico dentro de las células de manera controlada. Esto, a su vez, precipita una forma de muerte celular inflamatoria conocida como piroptosis, un tipo de reacción que es específica de las células del sistema inmunológico innato. Según el nuevo estudio, que aparece en la revista Materiales avanzados , la capacidad de inducir piroptosis a demanda podría, en principio, utilizarse para eliminar las células malignas, y desencadenar una reacción inmunitaria que se dirige específicamente contra los cánceres.

El efecto de liberación rápida es un resultado directo de las propiedades estructurales de las nanopartículas, que pertenecen a una clase de sustancias conocidas como estructuras organometálicas (MOF). Los intersticios formados por estos marcos proporcionan sitios de unión idénticos a los que otras sustancias, en este caso, complejos de hierro-oxígeno:se pueden unir específicamente. "Estructuralmente, estos sitios de unión son pequeños hexágonos que están conectados entre sí por moléculas enlazadoras orgánicas, "Explica Ploetz." Los MOF se pueden considerar como andamios, y los poros dentro de cada nanopartícula son lo suficientemente grandes como para permitir que los compañeros de reacción se difundan en ellos ". Además, las nanopartículas están recubiertas con lípidos, lo que les permite ser absorbidos por las células.

Una vez dentro de la celda, las nanopartículas se transportan a orgánulos llamados lisosomas, donde se degradan. "Pudimos demostrar que la tasa de degradación depende del pH del medio extracelular. Si el valor del pH es relativamente bajo, como en un medio ácido, la degradación ocurre rápidamente, que resulta en una liberación repentina y masiva de iones de hierro, ", Dice Ploetz. Ella y sus colegas sospechan que este efecto se puede atribuir al hecho de que, en condiciones ligeramente ácidas, la forma reducida del aminoácido cisteína, que promueve la disolución de las nanopartículas, está presente en exceso.

"Nos sorprendió especialmente descubrir que la liberación de hierro de las nanopartículas no inducía ferroptosis, como cabría esperar en presencia de un exceso de hierro. En lugar de, desencadenan una reacción conocida como piroptosis, "dice Ploetz. La inducción de la piroptosis en las células del sistema inmunológico innato da como resultado una fuerte reacción inflamatoria, que mata a la célula en cuestión, pero puede servir como una señal que active la inmunidad antitumoral.

Los autores señalan que estas nanopartículas tienen un gran potencial como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento de tumores malignos. "El medio extracelular dentro de los tumores es más ácido que el asociado con las células normales. En principio, esta diferencia de pH podría aprovecharse para la liberación dirigida del hierro dentro del entorno del tumor. Eso permitiría a las nanopartículas atacar directamente al tumor primario, mientras induce la piroptosis para activar el sistema inmunológico, ", dice Ploetz." Pero debido a que sus propiedades se pueden controlar fácilmente alterando el pH, también son ideales para su aplicación en otros contextos ".