Espectromicroscopía de rayos X en la línea de luz de microscopía de rayos X de barrido (I08), aquí en Diamond, se ha utilizado para identificar compuestos de hierro y calcio químicamente reducidos dentro de placas de proteínas derivadas de cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer. El estudio, publicado en Nanoescala , ha arrojado luz sobre la forma en que las especies metálicas contribuyen a la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer y podrían ayudar a orientar futuras terapias.

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa que se asocia con la demencia y la reducción de la esperanza de vida. La enfermedad se caracteriza por la formación de placas de proteínas y ovillos en el cerebro que deterioran la función. Además de las placas de proteínas, La homeostasis de iones metálicos perturbados también está relacionada con la patogénesis, y los niveles de hierro en particular están elevados en ciertas regiones del cerebro.

Un equipo de científicos con una larga trayectoria en la exploración de la biomineralización en el cerebro de Alzheimer se propuso caracterizar las especies de hierro asociadas con las placas de proteína amiloide. Extrajeron muestras de los cerebros de dos pacientes fallecidos que tenían Alzheimer y aplicaron espectromicroscopía de rayos X de sincrotrón para diferenciar las fases de óxido de hierro en las muestras.

Observaron evidencia de que la reducción química del hierro, y de hecho la formación de un óxido de hierro magnético llamado magnetita, que no se encuentra comúnmente en el cerebro humano, había ocurrido durante la formación de placa amiloide, un hallazgo que podría ayudar a informar los resultados de futuras terapias para el Alzheimer.

Especies reducidas de hierro

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia. que afecta aproximadamente a 850, 000 personas en el Reino Unido. Dado que se espera que la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer aumente en las próximas décadas, y sin cura ni tratamiento, la investigación de la patogenia de la enfermedad es vital.

Una de las características del Alzheimer es la formación de placas amiloides. Surgen a través de la acumulación de amiloide-β, que forma depósitos insolubles en el cerebro y altera su función. Junto a la formación de placa, También se altera la homeostasis del metal. Los niveles de hierro aumentan en varias regiones del cerebro de la enfermedad de Alzheimer y las altas concentraciones de formas de hierro químicamente reducidas se asocian con características patológicas de la enfermedad.

Una colaboración entre científicos de la Universidad de Keele, Universidad de Warwick, La Universidad de Florida y la Universidad de Texas en San Antonio se propusieron estudiar la relación entre especies reducidas de hierro y β-amiloide. Este equipo ya tenía un historial en el estudio de metales en el cerebro de Alzheimer y su trabajo se basa en la hipótesis de que hubo más reducción química del hierro de lo normal cuando se agregan los agregados β-amiloide.

"Estábamos interesados ​​en saber cómo interactúa el hierro con la proteína amiloide cuando está formando los depósitos insolubles. Queríamos observar materiales humanos para ver si hay evidencia del proceso que vemos in vitro". "explicó la Dra. Joanna Collingwood, Profesor asociado de la Universidad de Warwick y miembro del equipo de investigación.

Núcleos de placa amiloide extraídos

El equipo extrajo núcleos de placa amiloide de dos pacientes fallecidos que tenían un diagnóstico formal de Alzheimer. La microscopía de rayos X de transmisión de barrido se realizó en Advanced Light Source (ALS) en Berkeley, EE.UU. y en la línea de luz I08 en Diamond. Se tomaron una serie de imágenes a energías de fotones que abarcan un borde de absorción para producir una 'pila', que se utilizaron para determinar el estado de oxidación química de los minerales en cada región de interés. El dicroísmo circular magnético de rayos X in situ (XMCD) también se llevó a cabo en I08 para sondear el estado magnético de las especies de hierro, y así confirmar la presencia de los minerales de hierro magnéticos.

El Dr. Collingwood explicó la importancia de I08 en el estudio:"Necesitábamos poder ver en una escala de longitud que fuera relevante para las estructuras dentro de los núcleos de placa amiloide, lo que requería una línea de luz que fuera capaz de trabajar a una resolución de decenas de nanómetros y pudiera permitirnos observar los metales de transición. Pudimos recopilar información sobre los componentes orgánicos mediante la observación de las características espectrales del contenido de proteínas, y luego mirando las distribuciones de metales asociadas con el material orgánico. Esto nos permitió obtener imágenes y analizar material orgánico e inorgánico de la misma región en la muestra sin ningún tipo de etiquetado ".

Producción de radicales libres

El equipo vio muchos tipos de formas reducidas de hierro dentro de los núcleos de placa amiloide extraídos. Dedujeron que la reducción química atípica de hierro y el aumento del ciclo redox en los cerebros de Alzheimer contribuyeron a la patogénesis de la enfermedad.

"Cuando se tiene una reducción química de hierro, se brinda la oportunidad para la producción catalítica de radicales libres. Se han reportado daños por radicales libres en sitios de agregación amiloide, por lo que la toxicidad asociada a amiloide podría ser impulsada por la reducción de hierro, "explicó el Dr. Collingwood.

Curiosamente, con la ayuda de XMCD, también vieron una especie magnética inusual de hierro llamada magnetita dentro de las placas. Las observaciones pticográficas en el ALS indicaron que la magnetita en esta muestra era biogénica, y no derivado de fuentes industriales como contaminantes como se informó en otro estudio reciente.

El equipo se sumó a la base de conocimientos de la patología de Alzheimer al encontrar evidencia de calcio en las placas amiloides. y demostró que múltiples fases de calcio deben coexistir en las placas, algo que nunca antes se había informado.

El siguiente paso para el equipo es mirar directamente en el tejido del cerebro humano en lugar de extraer núcleos de placa amiloide, y también para explorar metales de transición adicionales. En otra parte, Se están realizando ensayos clínicos con fármacos modificadores del hierro para la enfermedad de Alzheimer. por lo que este trabajo será invaluable para la interpretación de los resultados de estos ensayos.