Las barreras biológicas que han desarrollado nuestros cuerpos evolucionan para mantenernos a salvo de infecciones y parásitos. Pero también filtran muchos de los medicamentos de nanopartículas que son tan prometedores para el tratamiento. Descubrir por qué es fundamental para el desarrollo de medicamentos de próxima generación.

Cruzar algunas barreras biológicas es fundamental para todas las terapias avanzadas o dirigidas. Diferentes tipos de barreras presentan diferentes niveles de dificultad, por ejemplo, el más desafiante es la barrera hematoencefálica, que ha sido un bloqueo para terapias realmente efectivas para el cerebro. Otras barreras, como el intestino y los pulmones, son igualmente difíciles, pero no tan desafiante. Muchos estudios, tanto en la academia como en la industria, han adoptado un enfoque de prueba y error para establecer por qué algunas nanopartículas simplemente no pueden pasar.

PathChooser apoyado por la UE (innovador, El proyecto de estrategias basadas en mecanismos para la entrega de macromoléculas terapéuticas a través de barreras celulares y biológicas) adoptó un enfoque diferente. "Nuestra intención era tratar de entender cuáles son los procesos que impiden el transporte de barrera, y qué mecanismos podrían permitir que se lleve a cabo dicho transporte, "explica el profesor Kenneth Dawson, coordinador del proyecto, Director del Centro de Interacciones BioNano de University College Dublin.

Explica que endocitótico, transcitóticos y otros procesos celulares permiten el cruce de barreras, o, en algunos casos, Prevenirlo. "Se sabe desde hace muchos años que una pequeña cantidad de partículas pueden cruzar in vivo, por ejemplo, la barrera hematoencefálica y otras barreras, y nuestra intención era permitir un mejor diseño de nanopartículas como portadores de fármacos para aumentar la probabilidad de que puedan cruzarse de forma segura ".

Eliminando el ensayo y error del proceso:ingeniería inversa

Con el fin de promover el diseño de mejores portadores de medicamentos, el proyecto quería establecer de qué se trata estos procesos celulares, y su interacción con nanopartículas, que promueve o bloquea el cruce de estas barreras.

Para abordar el problema desde un ángulo diferente, el proyecto funcionó al revés. Produjeron grandes grupos de nanopartículas que se podían rastrear muy fácilmente cuando cruzaban una barrera. Luego, el equipo intentó volver a hacer crecer las células que componen la barrera y verificó cuál de estas nanopartículas podía cruzar una barrera determinada.

"Tomamos muchas barreras establecidas de la comunidad de investigación y desarrollamos algunas propias. Usando estos modelos, Estudiamos los mecanismos de cómo se cruzan las partículas y qué impide que algunas de ellas crucen a los modelos, "dice el profesor Dawson.

Luego, el equipo descubrió que cada vez había menos candidatos que tuvieran alguna capacidad para cruzar una barrera. PathChooser los estudió con más detalle para ver los aspectos clave de las nanopartículas que se involucran en las vías que estaban usando para cruzar.

Una comprensión más clara de la mecánica detrás de la penetración de barreras.

El proyecto estableció que las moléculas en la superficie de las nanopartículas pueden prevenir e inhibir su cruce. "De hecho, podemos ver que esas partículas se endocitosan, tomado en, y luego, traficados para ser degradados porque han sido reconocidos como "extranjeros". Y eso nos ha dado un enfoque mucho más claro sobre la necesidad de diseñar la superficie de las nanopartículas con mucho cuidado ".

El proyecto PathChooser ha proporcionado información valiosa sobre cómo la mecánica del cruce de barreras se ve afectada por la organización de la superficie de las biomoléculas. "Pudimos trazar un mapa de los enfoques comunes para la organización de la superficie que conducían a la falla en el cruce de barreras, " él dice.

Al inicio del proyecto, los investigadores no tenían claro por qué algunas nanopartículas no podían cruzar las barreras. Gracias al trabajo del equipo, ahora tienen formas relativamente simples de rechazar un gran número de candidatos, que saben que no pueden funcionar debido a sus criterios de diseño de superficies.

"Ya no estamos tan desanimados como la gente en este campo porque ahora comenzamos a sentir que hay formas más sistemáticas de abordar el problema, "dice el profesor Dawson.

Ayudando a desarrollar medicamentos más efectivos

A largo plazo, PathChooser debería tener un impacto en el desarrollo de medicamentos más efectivos y fáciles de usar para afecciones como los diabéticos y algunas de las enfermedades más intratables. como glioblastomas, que se consideran bastante intratables debido a un acceso tan deficiente al cerebro.

"Esperamos que nuestra mejor comprensión del vínculo entre el diseño de nanopartículas y su resultado reduzca considerablemente la ineficiencia en los ciclos de diseño de fármacos". El impacto en los costos de investigación y desarrollo, si el diseño de fármacos nanomoleculares puede hacerse más eficiente, podría abrir las puertas a la creación de un nuevo conjunto de medicamentos.

"El resultado general clave de nuestro proyecto es una comprensión mucho más profunda de qué es lo que bloquea el cruce y cuáles son las vías de acceso clave a ese cruce, "dice el profesor Dawson.