Científicos de la Universidad de Cambridge han desarrollado una plataforma que utiliza nanopartículas conocidas como estructuras organometálicas para administrar un agente anticanceroso prometedor a las células.

Investigación dirigida por el Dr. David Fairen-Jimenez, del Departamento de Ingeniería Química y Biotecnología de Cambridge, indica que los marcos organometálicos (MOF) podrían presentar una plataforma viable para administrar un potente agente anticanceroso, conocido como siRNA, a las celdas.

Pequeño ácido ribonucleico interferente (ARNip), tiene el potencial de inhibir genes causantes de cáncer sobreexpresados, y se ha convertido en un foco cada vez mayor para los científicos en la búsqueda de nuevos tratamientos contra el cáncer.

El grupo de Fairen-Jimenez utilizó simulaciones computacionales para encontrar un MOF con el tamaño de poro perfecto para transportar una molécula de ARNip, y eso se rompería una vez dentro de una celda, liberando el ARNip a su objetivo. Sus resultados se publicaron hoy en la revista Cell Press, Chem .

Algunos cánceres pueden ocurrir cuando genes específicos dentro de las células provocan una producción excesiva de determinadas proteínas. Una forma de abordar esto es bloquear la vía de expresión génica, limitando la producción de estas proteínas.

Las moléculas de ARNip pueden hacer precisamente eso:unirse a moléculas mensajeras de genes específicas y destruirlas antes de que puedan decirle a la célula que produzca una proteína en particular. Este proceso se conoce como "eliminación de genes". Los científicos han comenzado a centrarse más en los ARNip como posibles terapias contra el cáncer en la última década, ya que ofrecen una solución versátil para el tratamiento de enfermedades, todo lo que necesita saber es la secuencia del gen que desea inhibir y puede generar el ARNip correspondiente que lo descompondrá. En lugar de diseñar, Sintetizando y probando nuevos medicamentos, un proceso increíblemente costoso y largo, puede realizar algunos cambios simples en la molécula de ARNip y tratar una enfermedad completamente diferente.

Uno de los problemas con el uso de ARNip para tratar enfermedades es que las moléculas son muy inestables y, a menudo, los mecanismos de defensa naturales de la célula las descomponen antes de que puedan alcanzar sus objetivos. Las moléculas de ARNip se pueden modificar para hacerlas más estables, pero esto compromete su capacidad para anular los genes diana. También es difícil hacer que las moléculas entren en las células; necesitan ser transportadas por otro vehículo que actúe como agente de administración.

Los investigadores de Cambridge han utilizado una nanopartícula especial para proteger y entregar ARNip a las células, donde muestran su capacidad para inhibir un gen diana específico.

Fairen-Jimenez lidera la investigación de materiales avanzados, con un enfoque particular en los MOF:compuestos tridimensionales autoensamblables hechos de bloques de construcción metálicos y orgánicos conectados entre sí.

Hay miles de tipos diferentes de MOF que los investigadores pueden hacer; actualmente hay más de 84, 000 estructuras MOF en Cambridge Structural Database con 1000 nuevas estructuras publicadas cada mes, y sus propiedades se pueden ajustar para propósitos específicos. Al cambiar diferentes componentes de la estructura MOF, los investigadores pueden crear MOF con diferentes tamaños de poro, estabilidades y toxicidades, permitiéndoles diseñar estructuras que puedan transportar moléculas como ARNip al interior de las células sin efectos secundarios dañinos.

"Con la terapia tradicional contra el cáncer, si está diseñando nuevos medicamentos para tratar el sistema, estos pueden tener diferentes comportamientos, geometrías, tamaños por lo que necesitaría un MOF que sea óptimo para cada uno de estos medicamentos individuales, "dice Fairen-Jimenez." Pero para siRNA, una vez que desarrolle un MOF que sea útil, En principio, puede usar esto para una variedad de diferentes secuencias de ARNip, el tratamiento de diferentes enfermedades ".

"Las personas que han hecho esto antes han utilizado MOF que no tienen una porosidad lo suficientemente grande como para encapsular el ARNip, por lo que es probable que una gran parte se quede atascada en el exterior, "dice Michelle Teplensky, ex Ph.D. estudiante del grupo de Fairen-Jimenez, quién llevó a cabo la investigación. "Usamos un MOF que podía encapsular el ARNip y cuando está encapsulado ofrece más protección. El MOF que elegimos está hecho de un nodo metálico a base de circonio y hemos realizado muchos estudios que muestran que el circonio es bastante inerte y no lo hace". No causa ningún problema de toxicidad ".

El uso de un MOF biodegradable para la entrega de ARNip es importante para evitar la acumulación no deseada de las estructuras una vez que hayan hecho su trabajo. El MOF que Teplensky y su equipo seleccionaron se descompone en componentes inofensivos que la célula recicla fácilmente sin efectos secundarios dañinos. El gran tamaño de los poros también significa que el equipo puede cargar una cantidad significativa de ARNip en una sola molécula de MOF. manteniendo muy baja la dosis necesaria para eliminar los genes.

"Uno de los beneficios de utilizar un MOF con poros tan grandes es que podemos obtener una imagen mucho más localizada, dosis más alta que la que requerirían otros sistemas, "dice Teplensky." SiRNA es muy poderoso, no necesita una gran cantidad para obtener una buena funcionalidad. La dosis necesaria es menos del 5% de la porosidad del MOF ".

Un problema con el uso de MOF u otros vehículos para transportar moléculas pequeñas al interior de las células es que a menudo las células las detienen en el camino hacia su objetivo. Este proceso se conoce como atrapamiento endosómico y es esencialmente un mecanismo de defensa contra componentes no deseados que ingresan a la célula. El equipo de Fairen-Jimenez agregó componentes adicionales a su MOF para evitar que queden atrapados en su camino hacia la celda. y con esto, podría asegurar que el ARNip alcanzara su objetivo.

El equipo usó su sistema para derribar un gen que produce proteínas fluorescentes en la célula, por lo que pudieron usar métodos de imágenes de microscopía para medir cómo la fluorescencia emitida por las proteínas en comparación con las células no tratadas con MOF y las que sí lo estaban. El grupo hizo uso de la experiencia interna, colaborando con los especialistas en microscopía de súper resolución, los profesores Clemens Kaminski y Gabi Kaminski-Schierle, quienes también lideran la investigación en el Departamento de Ingeniería Química y Biotecnología.

Usando la plataforma MOF, el equipo pudo prevenir constantemente la expresión génica en un 27%, un nivel que parece prometedor para el uso de la técnica para eliminar los genes del cáncer.

Fairen-Jimenez cree que podrán aumentar la eficacia del sistema y los próximos pasos serán aplicar la plataforma a los genes involucrados en causar los llamados cánceres difíciles de tratar.

"Una de las preguntas que nos hacen con frecuencia es '¿por qué quiere utilizar un marco metal-orgánico para la atención médica?', porque hay metales involucrados que pueden sonar dañinos para el cuerpo, ", dice Fairen-Jimenez." Pero nos enfocamos en enfermedades difíciles como los cánceres difíciles de tratar para los cuales no ha habido mejoras en el tratamiento en los últimos 20 años. Necesitamos tener algo que pueda ofrecer una solución; sólo unos años más de vida serán bienvenidos ".

La versatilidad del sistema permitirá al equipo utilizar el mismo MOF adaptado para entregar diferentes secuencias de ARNip y apuntar a diferentes genes. Debido a su gran tamaño de poro, el MOF también tiene el potencial de administrar varios medicamentos a la vez, abriendo la opción de terapia combinada.