Las células de casi cualquier parte del cuerpo pueden volverse cancerosas y transformarse en tumores. Algunos, como el cáncer de piel, son relativamente accesibles al tratamiento mediante cirugía o radiación, que minimiza el daño a las células sanas; otros, como el cáncer de páncreas, están en lo profundo del cuerpo y solo se pueden alcanzar inundando el torrente sanguíneo con quimioterapias que matan las células que, idealmente, encoger los tumores acumulándose en sus vasos sanguíneos y linfáticos mal formados en cantidades más altas que en los vasos de los tejidos sanos. Para mejorar la baja eficacia y los efectos secundarios tóxicos de las quimioterapias que dependen de esta acumulación pasiva, un equipo de investigadores del Instituto Wyss de la Universidad de Harvard, Hospital de Niños de Boston, y la Facultad de Medicina de Harvard ha desarrollado una nueva plataforma de administración de fármacos que utiliza ondas de ultrasonido de baja energía para desencadenar la dispersión de nanopartículas de liberación sostenida que contienen quimioterapia precisamente en los sitios del tumor, resultando en un aumento de dos veces en la eficacia del direccionamiento y una reducción dramática tanto en el tamaño del tumor como en la toxicidad relacionada con el fármaco en modelos de ratón de cáncer de mama.
"Básicamente, tenemos un método de activación externa que puede localizar la administración de medicamentos en cualquier lugar que desee, que es mucho más eficaz que inyectar un montón de nanopartículas, "dice el coautor Netanel Korin, Doctor., ex becario de desarrollo tecnológico de Wyss y actual profesor asistente en el Instituto de Tecnología de Israel.
La clave de este nuevo método es la creación de agregados de nanopartículas (NPA), que son estructuras diminutas que consisten en nanopartículas que contienen fármacos rodeadas por una matriz de soporte, similar a las bayas suspendidas en un muffin de arándanos. Como chefs que intentan elaborar la pastelería perfecta, Los investigadores experimentaron con una variedad de tamaños de nanopartículas y proporciones de nanopartículas a matriz para crear NPA que son lo suficientemente estables como para permanecer intactos cuando se inyectan. pero también finamente sintonizado para romperse cuando se interrumpe con ondas de ultrasonido de baja energía, liberando las nanopartículas que luego liberan sus cargas útiles de medicamentos con el tiempo, como arándanos que gotean lentamente su jugo.
Para probar si los NPA funcionaron como se diseñaron, el equipo expuso por primera vez las células de cáncer de mama de ratón a nanopartículas sueltas, NPA intactos, o NPA que habían sido tratados con ultrasonido. Los NPA tratados con ultrasonido y las nanopartículas sueltas mostraron una mayor internalización del tumor que los NPA intactos, mostrando que las ondas de ultrasonido rompieron efectivamente los NPA para permitir que las nanopartículas se infiltraran en las células cancerosas.
Próximo, los investigadores repitieron los experimentos con nanopartículas que contienen doxorrubicina (un fármaco de quimioterapia común que se usa para tratar una variedad de cánceres) y encontraron que los NPA resultaban en un nivel comparable de muerte de células cancerosas. demostrando que la encapsulación de NPA no tuvo un impacto negativo en la eficacia del fármaco.
Finalmente, para ver si los NPA funcionaron bien en comparación con las nanopartículas sueltas in vivo, ambas formulaciones se inyectaron por vía intravenosa en ratones con tumores de cáncer de mama. Los NPA tratados con ultrasonido administraron casi cinco veces la cantidad de nanopartículas al sitio del tumor que los NPA intactos, mientras que las nanopartículas sueltas suministraron dos o tres veces esa cantidad. Cuando las nanopartículas se cargaron con doxorrubicina, Los tumores en ratones que recibieron NPA y ultrasonido se redujeron casi a la mitad en comparación con los de los ratones que recibieron nanopartículas sueltas. Crucialmente, mediante el uso de NPA, los investigadores pudieron reducir el tamaño del tumor a la mitad usando una décima parte de la dosis de doxorrubicina que generalmente se requiere, reducir el número de muertes de ratones debido a la toxicidad de los medicamentos del 40% al 0%.
"El bloqueo de nanopartículas en NPA permite la administración precisa de un ejército de nanopartículas de cada NPA directamente al tumor en respuesta a la ecografía, y esto minimiza en gran medida la dilución de estas nanopartículas en el torrente sanguíneo, "dice Anne-Laure Papa, Doctor., co-primer autor y becario postdoctoral en el Instituto Wyss. "Adicionalmente, nuestros NPA activados por ultrasonido mostraron patrones de distribución en todo el cuerpo similares a las nanopartículas de polímero PLGA aprobadas por la FDA, por lo que esperamos que los NPA sean comparativamente seguros ".
También se observó que los NPA limitan la "liberación explosiva" que se observa comúnmente en la administración de fármacos de nanopartículas, en el que un número significativo de ellos se abren y liberan su fármaco poco después de la inyección, provocando una respuesta adversa alrededor del sitio de inyección y reduciendo la cantidad de fármaco que llega al tumor. Cuando se aplica a células cancerosas in vitro, las nanopartículas sueltas liberaron el 25% de la carga útil de su fármaco en los cinco minutos posteriores a su administración, mientras que las nanopartículas contenidas en los NPA intactos liberaron solo el 1,8% de su fármaco. Cuando se aplicó el ultrasonido, un 65% adicional del fármaco se liberó de los NPA en comparación con las nanopartículas sueltas, que solo liberó un 11% adicional.
El equipo dice que la investigación adicional podría mejorar aún más el rendimiento de los NPA sensibles al ultrasonido, haciendo de la plataforma una opción atractiva para mayor seguridad, administración de quimioterapia más eficaz. Podría hacerse aún más poderoso mediante la combinación con otras estrategias dirigidas a los tumores, como el uso de péptidos que albergan el microambiente del tumor para guiar aún más los medicamentos contra el cáncer hacia sus objetivos. "Esperamos que en el futuro nuestra técnica de acumulación activada pueda combinarse con tales estrategias de focalización para producir efectos de tratamiento aún más potentes, "dice papá.
"Este enfoque ofrece una solución novedosa al problema generalizado de administrar una alta concentración de un fármaco intravenoso en un área muy específica sin afectar al resto del cuerpo, "dice el autor principal y director fundador de Wyss, Donald Ingber, MARYLAND., Doctor., quien también es el Profesor Judah Folkman de Biología Vascular en la Escuela de Medicina de Harvard (HMS) y el Programa de Biología Vascular en el Boston Children's Hospital, y profesor de bioingeniería en Harvard SEAS. "Mediante el uso de ultrasonido localizado para desplegar selectivamente nanopartículas de liberación sostenida cargadas con altas concentraciones de fármaco, Hemos creado una forma no invasiva de administrar quimioterapia de manera segura y eficaz solo donde y cuando sea necesario ".
