Inspirado en pequeñas partículas que transportan el colesterol a través del cuerpo, Los ingenieros químicos del MIT han diseñado nanopartículas que pueden entregar fragmentos de material genético que desactivan los genes que causan enfermedades.

Este enfoque, conocida como interferencia de ARN (ARNi), es muy prometedor para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades. Sin embargo, entregar suficiente ARN para tratar el tejido enfermo, evitando los efectos secundarios en el resto del cuerpo, ha resultado difícil.

Las nuevas partículas del MIT, que encierran hebras cortas de ARN dentro de una esfera de moléculas grasas y proteínas, silenciar los genes diana en el hígado de manera más eficiente que cualquier sistema de administración anterior, los investigadores encontraron en un estudio de ratones.

"Lo que nos entusiasma es cómo solo se necesita una cantidad muy pequeña de ARN para causar la eliminación de genes en todo el hígado. El efecto es específico del hígado; no obtenemos ningún efecto en otros tejidos donde no lo desea, "dice Daniel Anderson, el Profesor Asociado Samuel A. Goldblith de Ingeniería Química y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer del MIT.

Anderson es el autor principal de un artículo que describe las partículas en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias la semana del 10 de febrero. Robert Langer, el profesor del Instituto David H. Koch del MIT, también es autor.

El equipo de investigación que incluía a científicos de Alnylam Pharmaceuticals, También descubrió que las nanopartículas podían silenciar poderosamente los genes en primates no humanos. La tecnología ha sido licenciada a una empresa para su desarrollo comercial.

Inspiración natural

La interferencia de ARN es un fenómeno natural que los científicos han estado tratando de explotar desde su descubrimiento en 1998. Fragmentos de ARN conocidos como ARN de interferencia corto (ARNip) desactivan genes específicos dentro de las células vivas al destruir las moléculas de ARN mensajero que llevan las instrucciones del ADN al resto de la celda.

Los científicos esperan que este enfoque pueda ofrecer nuevos tratamientos para enfermedades causadas por mutaciones únicas, como la enfermedad de Huntington, o cáncer, bloqueando genes mutados que promueven el comportamiento canceroso. Sin embargo, El desarrollo de terapias de ARNi ha demostrado ser un desafío porque es difícil administrar grandes cantidades de ARNip en la ubicación correcta sin causar efectos secundarios en otros tejidos u órganos.

En estudios anteriores, Anderson y Langer demostraron que podían bloquear múltiples genes con pequeñas dosis de ARNip al envolver el ARN en moléculas parecidas a grasas llamadas lípidoides. En su último trabajo, los investigadores se propusieron mejorar estas partículas, haciéndolos más eficientes, más selectivo, y mas seguro, dice Yizhou Dong, un postdoctorado en el Instituto Koch y autor principal del artículo.

"Realmente queríamos desarrollar materiales para uso clínico en el futuro, ", dice." Ese es nuestro objetivo final para lograr el material ".

La inspiración del diseño de las nuevas partículas provino del mundo natural, específicamente, pequeñas partículas conocidas como lipoproteínas, que transportan el colesterol y otras moléculas grasas por todo el cuerpo.

Como nanopartículas de lipoproteínas, Las nuevas partículas de lipopéptidos del equipo del MIT son esferas cuyas membranas externas están compuestas por largas cadenas con una cola de lípidos grasos que mira hacia la partícula. En las nuevas partículas la cabeza de la cadena, que mira hacia afuera, es un aminoácido (los componentes básicos de las proteínas). Dentro de la esfera se transportan hebras de ARNip, rodeado de más moléculas de lipopéptidos. Las moléculas de colesterol incrustadas en la membrana y una capa externa del polímero PEG ayudan a estabilizar la estructura.

Los investigadores ajustaron las propiedades químicas de las partículas, que determinan su comportamiento, variando los aminoácidos incluidos en las partículas. Hay 21 aminoácidos que se encuentran en organismos multicelulares; los investigadores crearon alrededor de 60 partículas de lipopéptidos, cada uno contiene un aminoácido diferente vinculado con uno de los tres grupos químicos:un acrilato, un aldehído, o un epóxido. Estos grupos también contribuyen al comportamiento de las partículas.

David Putnam, profesor asociado de ingeniería biomédica en la Universidad de Cornell, dice que está impresionado con el enfoque del equipo para imitar cómo el cuerpo transporta moléculas grasas con partículas de lipoproteínas.

"Secuestraron esa maquinaria e hicieron algo que se parece a las estructuras de las lipoproteínas y llevará el ARNip directamente al hígado. Están construyendo sobre la Madre Naturaleza y haciéndolo lo más eficiente posible". "dice Putnam, que no formaba parte del equipo de investigación.

Huelga dirigida

Luego, los investigadores probaron la capacidad de las partículas para apagar el gen de una proteína de coagulación de la sangre llamada Factor VII. que es producido en el hígado por células llamadas hepatocitos. La medición de los niveles de factor VII en el torrente sanguíneo revela cuán efectivo es el silenciamiento del ARNip.

En esa pantalla inicial, la partícula más eficiente contenía el aminoácido lisina unida a un epóxido, por lo que los investigadores crearon 43 nanopartículas adicionales similares a esa, para más pruebas. El mejor de estos compuestos, conocido como cKK-E12, logró el silenciamiento de genes cinco veces más eficientemente que el logrado con cualquier vehículo de administración de ARNip anterior.

En un experimento separado, los investigadores administraron ARNip para bloquear un gen supresor de tumores que se expresa en todos los tejidos corporales. Descubrieron que la administración de ARNip era muy específica para el hígado, lo que debería minimizar el riesgo de efectos secundarios fuera del objetivo.

"Eso es importante porque no queremos que el material silencie todos los objetivos del cuerpo humano, "Dice Dong." Si queremos tratar a pacientes con enfermedad hepática, solo queremos silenciar objetivos en el hígado, no otros tipos de células ".

En pruebas en primates no humanos, los investigadores encontraron que las partículas podían silenciar efectivamente un gen llamado TTR (transtiretina), que se ha implicado en enfermedades como la amiloidosis sistémica senil, polineuropatía amiloide familiar, y miocardiopatía amiloide familiar.

El equipo del MIT ahora está tratando de aprender más sobre cómo se comportan las partículas y qué les sucede una vez que se inyectan. con la esperanza de mejorar aún más el rendimiento de las partículas. También están trabajando en nanopartículas que se dirigen a órganos distintos del hígado, lo cual es más desafiante porque el hígado es un destino natural para el material extraño que se filtra fuera de la sangre.

Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre la investigación del MIT, innovación y docencia.