El sistema inmunológico del cuerpo existe para identificar y destruir objetos extraños, si son bacterias, virus motas de tierra o astillas. Desafortunadamente, nanopartículas diseñadas para administrar fármacos, y dispositivos implantados como marcapasos o articulaciones artificiales, son igualmente extraños y están sujetos a la misma respuesta.

Ahora, Investigadores de la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Pensilvania y del Instituto Penn de Medicina Traslacional y Terapéutica han descubierto una manera de proporcionar un "pasaporte" para dichos dispositivos terapéuticos. permitiéndoles pasar el sistema de seguridad del cuerpo.

La investigación fue realizada por el profesor Dennis Discher, estudiantes de posgrado Pia Rodríguez, Takamasa Harada, David Christian y Richard K. Tsai y el becario postdoctoral Diego Pantano del Laboratorio de Biofísica Molecular y Celular en Ingeniería Química y Biomolecular en Penn.

Fue publicado en la revista Ciencias .

"Desde la perspectiva de tu cuerpo, "Rodríguez dijo, "una punta de flecha hace mil años y un marcapasos hoy son tratados de la misma manera, como un invasor extranjero.

"Realmente nos gustaría cosas como marcapasos, suturas y vehículos de administración de fármacos para no provocar una respuesta inflamatoria del sistema inmunológico innato ".

El sistema inmunológico innato ataca a los cuerpos extraños de manera general. A diferencia de la respuesta aprendida del sistema inmunológico adaptativo, que incluye los anticuerpos dirigidos que se forman después de una vacuna, el sistema inmunológico innato intenta destruir todo lo que no reconoce como parte del cuerpo.

Esta respuesta tiene muchos componentes celulares, incluidos los macrófagos, literalmente "grandes comedores", que encuentran, Envuelve y destruye a los invasores. Las proteínas del suero sanguíneo actúan en conjunto con los macrófagos; se adhieren a objetos en el torrente sanguíneo y llaman la atención de los macrófagos. Si el macrófago determina que estas proteínas están pegadas a un invasor extraño, se lo comerán o señalarán a otros macrófagos para que formen una barrera a su alrededor.

Las nanopartículas de administración de fármacos desencadenan naturalmente esta respuesta, por lo que los primeros intentos de los investigadores para eludirlo implicaron recubrir las partículas con "cepillos" de polímero. Estos cepillos sobresalen de la nanopartícula e intentan bloquear físicamente varias proteínas del suero sanguíneo para que no se adhieran a su superficie.

Sin embargo, estos cepillos solo ralentizan las proteínas de señalización de macrófagos, así que Discher y sus colegas probaron un enfoque diferente:convencer a los macrófagos de que las nanopartículas eran parte del cuerpo y no deberían eliminarse.

En 2008, El grupo de Discher mostró que la proteína humana CD47, que se encuentra en casi todas las membranas celulares de los mamíferos, se une a un receptor de macrófagos conocido como SIRPa en humanos. Como un guardia fronterizo que patrulla inspeccionando un pasaporte, si el SIRPa de un macrófago se une al CD47 de una célula, le dice al macrófago que la célula no es un invasor y que se le debe permitir continuar.

"Puede haber otras moléculas que ayuden a sofocar la respuesta de los macrófagos, "Dijo Discher." Pero el CD47 humano es claramente uno que dice, 'No me comas'. "

Desde la publicación de ese estudio, otros investigadores determinaron la estructura combinada de CD47 y SIRPa juntos. Usando esta información, El grupo de Discher pudo diseñar computacionalmente la secuencia más pequeña de aminoácidos que actuaría como CD47. Este "péptido mínimo" tendría que plegarse y encajar lo suficientemente bien en el receptor de SIRPa para servir como un pasaporte válido.

Después de sintetizar químicamente este péptido mínimo, El equipo de Discher lo adjuntó a nanopartículas convencionales que podrían usarse en una variedad de experimentos.

"Ahora, cualquiera puede producir el péptido y ponerlo en lo que quiera, Rodríguez dijo

Los experimentos del equipo de investigación utilizaron un modelo de ratón para demostrar una mejor imagen de los tumores y una mayor eficacia de una partícula de administración de fármacos contra el cáncer.

Como este péptido mínimo podría algún día unirse a una amplia gama de vehículos de administración de fármacos, los investigadores también adjuntaron anticuerpos del tipo que podrían usarse para atacar las células cancerosas u otros tipos de tejido enfermo. Más allá de una prueba de concepto para la terapéutica, Estos anticuerpos también sirvieron para atraer la atención de los macrófagos y garantizar que se verificara y aprobara el pasaporte del péptido mínimo.

"Estamos demostrando que el péptido en realidad inhibe la respuesta de los macrófagos, ", Dijo Discher." Forzamos la interacción y luego la abrumamos ".

La prueba de la eficacia de este péptido mínimo fue en ratones que fueron modificados genéticamente para que sus macófagos tuvieran receptores SIRPa similares a los humanos. Los investigadores inyectaron dos tipos de nanopartículas, las que llevaban el pasaporte del péptido y las que no lo tenían, y luego midieron qué tan rápido las eliminaba el sistema inmunológico de los ratones.

"Usamos diferentes tintes fluorescentes en los dos tipos de nanopartículas, para que pudiéramos tomar muestras de sangre cada 10 minutos y medir cuántas partículas de cada tipo quedaron usando citometría de flujo, Rodríguez dijo. "Inyectamos las dos partículas en una proporción de 1 a 1 y 20-30 minutos después, quedaban hasta cuatro veces más partículas con el péptido ".

Incluso dar a las nanopartículas terapéuticas media hora más antes de que sean consumidas por los macrófagos podría ser una gran ayuda para los tratamientos. Es posible que tales nanopartículas necesiten hacer algunos viajes a través del bazo y el hígado cargados de macrófagos para encontrar sus objetivos. pero no deben permanecer en el cuerpo de forma indefinida. Otras combinaciones de proteínas exteriores podrían ser apropiadas para dispositivos más permanentes, como cables de marcapasos, permitiéndoles esconderse del sistema inmunológico durante períodos de tiempo más largos.

Si bien es necesario realizar más investigaciones antes de que tales aplicaciones se conviertan en realidad, reducir el péptido a una secuencia de sólo unos pocos aminoácidos fue un paso crítico. La relativa simplicidad de esta molécula de pasaporte para ser sintetizada más fácilmente la convierte en un componente más atractivo para futuras terapias.

"Se puede hacer limpiamente en una máquina, "Discher dijo, "y se modifica fácilmente durante la síntesis para que se adhiera a todo tipo de cosas implantadas e inyectadas, con el objetivo de engañar al cuerpo para que acepte estas cosas como 'yo' ".