Los investigadores del MIT han impreso en 3D un novedoso dispositivo de microfluidos que simula tratamientos contra el cáncer en tejido tumoral biopsiado. para que los médicos puedan examinar mejor cómo responderán los pacientes individuales a diferentes terapias, antes de administrar una sola dosis.

Hoy en día, probar los tratamientos contra el cáncer se basa principalmente en prueba y error; los pacientes pueden someterse a múltiples terapias que requieren mucho tiempo y son difíciles de tolerar en busca de una que funcione. Las innovaciones recientes en el desarrollo farmacéutico implican el crecimiento de tumores artificiales para probar medicamentos en tipos específicos de cáncer. Pero estos modelos tardan semanas en crecer y no tienen en cuenta la composición biológica de un paciente individual, que puede afectar la eficacia del tratamiento.

El dispositivo de los investigadores, que se puede imprimir en aproximadamente una hora, es un chip un poco más grande que una moneda de veinticinco centavos, con tres "chimeneas" cilíndricas que se elevan desde la superficie. Estos son puertos que se utilizan para ingresar y drenar fluidos, así como eliminar las burbujas de aire no deseadas. Los fragmentos de tumor de la biopsia se colocan en una cámara conectada a una red de canales que suministran fluidos, que contienen, por ejemplo, agentes de inmunoterapia o células inmunes — al tejido. Luego, los médicos pueden usar varias técnicas de imagen para ver cómo responde el tejido a los medicamentos.

Una característica clave fue el uso de una nueva resina biocompatible, utilizada tradicionalmente para aplicaciones dentales, que puede respaldar la supervivencia a largo plazo del tejido biopsiado. Aunque los microfluidos impresos en 3D anteriores han sido prometedores para las pruebas de drogas, los productos químicos en su resina generalmente matan las células rápidamente. Los investigadores capturaron imágenes de microscopía de fluorescencia que muestran su dispositivo, llamada plataforma de análisis de tumores (TAP), mantuvo vivo más del 90 por ciento del tejido tumoral durante al menos 72 horas, y potencialmente mucho más.

Debido a que el dispositivo impreso en 3-D es fácil y económico de fabricar, podría implementarse rápidamente en entornos clínicos, dicen los investigadores. Los médicos podrían, por ejemplo, imprimir un dispositivo multiplexado que podría admitir múltiples muestras de tumores en paralelo, para permitir el modelado de las interacciones entre fragmentos tumorales y muchos fármacos diferentes, simultaneamente, para un solo paciente.

"Personas de cualquier parte del mundo podrían imprimir nuestro diseño. Puede imaginar un futuro en el que su médico tendrá una impresora 3-D y podrá imprimir los dispositivos según sea necesario, "dice Luis Fernando Velásquez-García, investigador de Microsystems Technology Laboratories y coautor de un artículo que describe el dispositivo, que aparece en la edición de diciembre de la revista Journal of Microelectromechanical Systems. "Si alguien tiene cáncer, puede tomar un poco de tejido en nuestro dispositivo, y mantener vivo el tumor, para ejecutar múltiples pruebas en paralelo y averiguar qué funcionaría mejor con la estructura biológica del paciente. Y luego implementar ese tratamiento en el paciente ".

Una aplicación prometedora es probar la inmunoterapia, un nuevo método de tratamiento que utiliza ciertos medicamentos para acelerar el sistema inmunológico de un paciente y ayudarlo a combatir el cáncer. (El Premio Nobel de fisiología o medicina de este año se otorgó a dos investigadores de inmunoterapia que diseñaron medicamentos que impiden que ciertas proteínas eviten que el sistema inmunológico ataque las células cancerosas). El dispositivo de los investigadores podría ayudar a los médicos a identificar mejor los tratamientos a los que es probable que un individuo responder.

"Los tratamientos de inmunoterapia se han desarrollado específicamente para apuntar a los marcadores moleculares que se encuentran en la superficie de las células cancerosas. Esto ayuda a garantizar que el tratamiento provoque un ataque al cáncer directamente y limite los impactos negativos en el tejido sano. Sin embargo, el cáncer de cada individuo expresa una variedad única de moléculas de superficie, como tal, Puede ser difícil predecir quién responderá a qué tratamiento. Nuestro dispositivo utiliza el tejido real de la persona, por lo que es perfecto para la inmunoterapia, "dice la primera autora Ashley Beckwith SM '18, investigador graduado del grupo de investigación Velásquez-García.

El coautor del artículo es Jeffrey T. Borenstein, investigador de Draper.

Células de apoyo

Los dispositivos de microfluidos se fabrican tradicionalmente mediante micromoldeado, utilizando un material similar al caucho llamado polidimetilsiloxano (PDMS). Esta tecnica, sin embargo, no era adecuado para crear la red tridimensional de características, como canales de fluidos cuidadosamente dimensionados, que imitan los tratamientos del cáncer en células vivas. En lugar de, los investigadores recurrieron a la impresión 3-D para crear un dispositivo con funciones finas "monolíticamente", es decir, imprimir un objeto de una sola vez, sin necesidad de montar piezas independientes.

El corazón del dispositivo es su resina. Después de experimentar con numerosas resinas durante varios meses, los investigadores aterrizaron finalmente en Pro3dure GR-10, que se utiliza principalmente para fabricar protectores bucales que protegen contra el rechinar de dientes. El material es casi tan transparente como el vidrio, apenas tiene defectos superficiales, y se puede imprimir en muy alta resolución. Y, en tono rimbombante, como determinaron los investigadores, no afecta negativamente a la supervivencia celular.

El equipo sometió la resina a una prueba de citotoxicidad de 96 horas, un ensayo que expone las células al material impreso y mide qué tan tóxico es ese material para las células. Después de las 96 horas, las células del material todavía estaban pateando. "Cuando imprime algunos de estos otros materiales de resina, emiten sustancias químicas que alteran las células y las matan. Pero esto no hace eso ", Dice Velásquez-García." A mi leal saber y entender, no hay ningún otro material imprimible que se acerque a este grado de inercia. Es como si el material no estuviera ahí ".

Colocando trampas

Otras dos innovaciones clave en el dispositivo son la "trampa de burbujas" y una "trampa de tumores". El flujo de fluidos hacia un dispositivo de este tipo crea burbujas que pueden interrumpir el experimento o estallar. liberando aire que destruye el tejido tumoral.

Para arreglar eso, los investigadores crearon una trampa de burbujas, una robusta "chimenea" que se eleva desde el canal de fluido hasta un puerto roscado a través del cual escapa el aire. Fluido, incluidos varios medios, marcadores fluorescentes, o linfocitos:se inyecta en un puerto de entrada adyacente a la trampa. El fluido entra por el puerto de entrada y pasa por la trampa, donde las burbujas en el líquido se elevan a través del puerto roscado y salen del dispositivo. Luego, el líquido se enruta alrededor de un pequeño giro en U hacia la cámara del tumor, donde fluye a través y alrededor del fragmento tumoral.

Esta cámara de captura de tumores se encuentra en la intersección del canal de entrada más grande y cuatro canales de salida más pequeños. Fragmentos tumorales menos de 1 milímetro de ancho, se inyectan en el canal de entrada a través de la trampa de burbujas, lo que ayuda a eliminar las burbujas introducidas durante la carga. A medida que el fluido fluye a través del dispositivo desde el puerto de entrada, el tumor es guiado corriente abajo hacia la trampa tumoral, donde queda atrapado el fragmento. El fluido continúa viajando por los canales de salida, que son demasiado pequeños para que el tumor quepa dentro, y drena fuera del dispositivo. Un flujo continuo de líquidos mantiene el fragmento de tumor en su lugar y repone constantemente los nutrientes para las células.

"Como nuestro dispositivo está impreso en 3D, pudimos hacer las geometrías que queríamos, en los materiales que queríamos, para lograr el rendimiento que queríamos, en lugar de comprometer lo que se diseñó y lo que se podría implementar, lo que suele ocurrir cuando se usa una microfabricación estándar, ", Dice Velásquez-García. Agrega que la impresión 3-D pronto puede convertirse en la técnica de fabricación principal para microfluidos y otros microsistemas que requieren diseños complejos.

En este experimento, los investigadores demostraron que podían mantener vivo un fragmento de tumor y monitorear la viabilidad del tejido en tiempo real con marcadores fluorescentes que hacen que el tejido brille. Próximo, los investigadores tienen como objetivo probar cómo los fragmentos tumorales responden a terapias reales.

"El PDMS tradicional no puede fabricar las estructuras necesarias para este entorno in vitro que puede mantener vivos los fragmentos de tumor durante un período de tiempo considerable, "dice Roger Howe, profesor de ingeniería eléctrica en la Universidad de Stanford, que no participó en la investigación. "Que ahora puede hacer cámaras fluídicas muy complejas que permitirán entornos más realistas para probar rápidamente varios fármacos en tumores, y potencialmente en entornos clínicos, es una contribución importante ".

Howe también elogió a los investigadores por hacer el trabajo preliminar para encontrar la resina y el diseño adecuados para que otros construyan. "Se les debe reconocer el mérito de publicar esa información ... porque [anteriormente] no se sabía si se tenían los materiales o la tecnología de impresión para hacer esto posible, ", dice. Ahora" es una tecnología democratizada ".

Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre la investigación del MIT, innovación y docencia.