En un nuevo estudio que un científico llamó asombroso, un equipo conjunto de UCLA / Caltech ha demostrado que es posible obtener las estructuras de moléculas pequeñas, como ciertas hormonas y medicamentos, en tan solo 30 minutos. Eso es horas e incluso días menos de lo que era posible antes.

El equipo utilizó una técnica llamada difracción de microelectrones (MicroED), que se había utilizado en el pasado para aprender las estructuras tridimensionales de moléculas más grandes, específicamente proteínas. En este nuevo estudio, los investigadores muestran que la técnica se puede aplicar a moléculas pequeñas, y que el proceso requiere mucho menos tiempo de preparación del esperado. A diferencia de las técnicas relacionadas, algunas de las cuales implican el crecimiento de cristales del tamaño de granos de sal, este método, como demuestra el nuevo estudio, puede trabajar con muestras iniciales corrientes, a veces, incluso los polvos se raspan del costado de un vaso de precipitados.

"Tomamos las muestras de cejas más bajas que puede obtener y obtuvimos estructuras de la más alta calidad en apenas un tiempo, "dice el profesor de química de Caltech Brian Stoltz, quien es coautor del nuevo estudio, publicado en la revista Ciencia Central ACS . "Cuando vi los resultados por primera vez, mi mandíbula cayó al suelo ". Inicialmente lanzado en el servidor de preimpresión Chemrxiv a mediados de octubre, el artículo ha sido visto más de 35, 000 veces.

La razón por la que el método funciona tan bien en muestras de moléculas pequeñas es que, si bien las muestras pueden parecer polvos simples, en realidad contienen cristales diminutos, cada uno aproximadamente mil millones de veces más pequeño que una mota de polvo. Los investigadores conocían estos microcristales ocultos antes, pero no se dieron cuenta de que podían revelar fácilmente las estructuras moleculares de los cristales utilizando MicroED. "No creo que la gente se haya dado cuenta de lo comunes que son estos microcristales en las muestras en polvo, "dice Stoltz." Esto es como ciencia ficción. No pensé que esto pasaría en mi vida, que pudieras ver estructuras de polvos ".

Los resultados tienen implicaciones para los químicos que deseen determinar las estructuras de moléculas pequeñas, que se definen como aquellos que pesan menos de aproximadamente 900 daltons. (Un dalton tiene aproximadamente el peso de un átomo de hidrógeno). Estos pequeños compuestos incluyen ciertos químicos que se encuentran en la naturaleza, algunas sustancias biológicas como hormonas, y varios fármacos terapéuticos. Las posibles aplicaciones de la metodología de búsqueda de estructuras MicroED incluyen el descubrimiento de fármacos, análisis de laboratorio criminalístico, pruebas medicas, y más. Por ejemplo, Stoltz dice:el método podría ser útil para probar las últimas drogas para mejorar el rendimiento en atletas, donde solo pueden estar presentes trazas de una sustancia química.

"El paso más lento para crear nuevas moléculas es determinar la estructura del producto. Puede que ya no sea así, ya que esta técnica promete revolucionar la química orgánica, "dice Robert Grubbs, Victor y Elizabeth Atkins, profesora de Química de Caltech y ganadora del Premio Nobel de Química 2005, que no participó en la investigación. "La última gran ruptura en la determinación de la estructura antes de esto fue la espectroscopia de resonancia magnética nuclear, que fue presentado por Jack Roberts en Caltech a finales de los 60 ".

Como otros químicos sintéticos, Stoltz y su equipo pasan su tiempo tratando de descubrir cómo ensamblar productos químicos en el laboratorio a partir de materiales de partida básicos. Su laboratorio se centra en pequeñas moléculas naturales como la familia de compuestos betalactámicos derivados de hongos, que están relacionados con las penicilinas. Para construir estos químicos, necesitan determinar las estructuras de las moléculas en sus reacciones, tanto las moléculas intermedias como los productos finales, para ver si están en el camino correcto.

Una técnica para hacerlo es la cristalografía de rayos X, en el que una muestra química recibe rayos X que difractan sus átomos; el patrón de esos rayos X difractantes revela la estructura tridimensional de la sustancia química objetivo. A menudo, este método se utiliza para resolver las estructuras de moléculas realmente grandes, como proteínas de membrana complejas, pero también se puede aplicar a moléculas pequeñas. El desafío es que para realizar este método, un químico debe crear trozos de cristal de buen tamaño a partir de una muestra, lo cual no siempre es fácil. "Pasé meses una vez tratando de obtener los cristales adecuados para una de mis muestras, "dice Stoltz.

Otro método confiable es la RMN (resonancia magnética nuclear), que no requiere cristales pero requiere una cantidad relativamente grande de muestra, que puede ser difícil de acumular. También, La RMN proporciona solo información estructural indirecta.

Antes de ahora, MicroED, que es similar a la cristalografía de rayos X pero usa electrones en lugar de rayos X, se usó principalmente en proteínas cristalizadas y no en moléculas pequeñas. Coautor Tamir Gonen, un experto en cristalografía de electrones en UCLA que comenzó a desarrollar la técnica MicroED para proteínas mientras estaba en el Instituto Médico Howard Hughes en Virginia, dijo que solo comenzó a pensar en usar el método en moléculas pequeñas después de mudarse a UCLA y asociarse con Caltech.

"Tamir había estado usando esta técnica en proteínas, y acaba de mencionar que a veces pueden hacer que funcione utilizando solo muestras de proteínas en polvo, "dice Hosea Nelson (Ph.D. '13), profesor asistente de química y bioquímica en UCLA. "Mi mente quedó impresionado por esto, que no tenías que cultivar cristales, y fue entonces cuando el equipo empezó a darse cuenta de que podíamos aplicar este método a una clase completamente nueva de moléculas con implicaciones de gran alcance para todos los tipos de química ".

El equipo probó varias muestras de diferentes calidades, sin siquiera intentar cristalizarlos, y pudieron determinar sus estructuras gracias a los amplios microcristales de las muestras. Tuvieron éxito en obtener estructuras para muestras molidas de los medicamentos de marca Tylenol y Advil, y pudieron identificar estructuras distintas a partir de una mezcla en polvo de cuatro productos químicos.

El equipo de UCLA / Caltech dice que espera que este método se convierta en una rutina en los laboratorios de química en el futuro.

"En nuestros laboratorios, tenemos estudiantes y posdoctorados que crean entidades moleculares totalmente nuevas y únicas todos los días, "dice Stoltz." Ahora tenemos el poder de averiguar rápidamente cuáles son. Esto va a cambiar la química sintética ".