Durante años, si se preguntara a las personas que trabajan en la creación de nuevos fármacos qué deseaban, en lo más alto de sus listas estaría una forma de reemplazar fácilmente un átomo de carbono por un átomo de nitrógeno en una molécula.
Pero dos estudios de químicos de la Universidad de Chicago, publicados en Science y Naturaleza , ofrecen dos nuevos métodos para abordar este deseo. Los hallazgos podrían facilitar el desarrollo de nuevos medicamentos.
"Este es el gran desafío que inicié mi laboratorio para tratar de resolver", dijo Mark Levin, profesor asociado de química y autor principal de ambos artículos. "No lo hemos resuelto totalmente, pero hemos solucionado dos grandes problemas y estos hallazgos sientan una base clara para el futuro".
En química, un solo átomo puede marcar una gran diferencia en una molécula. Cambie un átomo de carbono por un átomo de nitrógeno y la forma en que la molécula del fármaco interactúa con su objetivo puede cambiar drásticamente. Podría hacer que el fármaco llegue más fácilmente al cerebro, por ejemplo, o que sea menos probable que se adhiera a las proteínas equivocadas en su camino. Por eso, cuando los científicos crean nuevos fármacos, a menudo quieren intentar cambiar un átomo en particular.
El problema es que es mucho más fácil decirlo que hacerlo. Para construir una molécula hay que ir paso a paso. Si llegas al final, pero luego empiezas a probar y crees que el fármaco podría funcionar mejor si cambias solo un átomo, tienes que volver al principio y reinventar todo el proceso.
"Hay un análisis de costo-beneficio que entra en juego. ¿Vale la pena empezar de nuevo? ¿O simplemente te quedas con lo que tienes?" explicó Tyler Pearson, investigador postdoctoral y primer autor de uno de los estudios.
El laboratorio de Levin busca encontrar nuevas formas de realizar pequeños cambios en el esqueleto de una molécula sin tener que volver al punto de partida.
En este caso, querían encontrar una manera de intercambiar un átomo de carbono por un átomo de nitrógeno, un intercambio específico que surge con mucha frecuencia en la química farmacéutica.
Pero los métodos existentes para hacer esto tienen un éxito limitado. "Se podría eliminar accidentalmente el carbono equivocado en la molécula, y esto provocaría que el resto de la molécula se desplazara", dijo Jisoo Woo, estudiante de posgrado y primer autor del otro estudio. "Esto puede tener un enorme impacto en el funcionamiento de la molécula final".
El mismo principio que hace que cambiar un átomo sea potencialmente muy útil, también tiene su otra cara:si la reacción tiene incluso un efecto secundario no deseado de mover un átomo diferente, la molécula puede volverse inútil para el propósito previsto.
El laboratorio ideó dos formas diferentes y complementarias de abordar el problema.
Un enfoque, descrito en un artículo publicado en Nature Dirigido por el estudiante graduado Jisoo Woo, trabaja en moléculas que ya tienen un átomo de nitrógeno cerca en la estructura. El nuevo método abre el anillo de átomos utilizando ozono y luego utiliza la primera molécula de nitrógeno para "guiar" a la segunda.
El otro enfoque, descrito en un artículo en Science Dirigido por Pearson, trabaja con moléculas que aún no tienen un átomo de nitrógeno. Simplemente puede eliminar un átomo de carbono (el correcto) y reemplazarlo con un átomo de nitrógeno.
Ninguno de los métodos es perfecto todavía, dijeron los científicos. Pero ofrecen un camino a seguir donde antes no existía.
Levin dijo que las técnicas son útiles porque se alinean más estrechamente con la forma en que piensa la gente cuando desarrolla nuevos medicamentos. "Es un poco como escribir en una computadora en lugar de en una máquina de escribir", dijo. "Es mucho más fácil en una computadora porque te permite escribir como piensas, lo cual no siempre es lineal."
Los científicos señalaron que ambas soluciones implicaban un poco de casualidad e invención.
"Para mí, este es un gran ejemplo de la creatividad que se necesita para lograr avances en química", dijo Levin. "En ambos tuvimos acontecimientos precipitantes que nos permitieron vislumbrar algo inusual y nos dieron un punto de apoyo desde el que podíamos trabajar".
Más información: Jisoo Woo et al, Transmutación de azaarenos de un solo átomo de carbono a nitrógeno, Naturaleza (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06613-4
Tyler J. Pearson et al, Exploración de nitrógeno aromático mediante internalización ipsoselectiva de nitreno, Ciencia (2023). DOI:10.1126/ciencia.adj5331
Información de la revista: Naturaleza , Ciencia
Proporcionado por la Universidad de Chicago
