Durmiendo entre miles de cepas bacterianas en una colección de especímenes naturales en el Instituto Herbert Wertheim UF Scripps de Innovación y Tecnología Biomédica, varios viales frágiles contenían algo inesperado y posiblemente muy útil.
Escrito en la revista Nature Chemical Biology , un equipo dirigido por el químico Ben Shen, Ph.D., describió el descubrimiento de dos nuevas enzimas, unas con propiedades singularmente útiles que podrían ayudar en la lucha contra enfermedades humanas, incluido el cáncer. El descubrimiento, publicado la semana pasada, ofrece formas potencialmente más sencillas de estudiar y fabricar sustancias químicas naturales complejas, incluidas aquellas que podrían convertirse en medicamentos.
La contribución de las sustancias químicas bacterianas a la historia del descubrimiento de fármacos es notable, afirmó Shen, quien dirige el Centro de Descubrimiento de Productos Naturales del instituto, una de las colecciones de productos naturales microbianos más grandes del mundo.
"Pocas personas se dan cuenta de que casi la mitad de los antibióticos y medicamentos contra el cáncer aprobados por la FDA en el mercado son productos naturales o están inspirados en ellos", dijo Shen. "La naturaleza es el mejor químico para fabricar estos complejos productos naturales. Estamos aplicando tecnologías genómicas modernas y herramientas computacionales para comprender su fascinante química y enzimología, y esto está conduciendo a un progreso a una velocidad sin precedentes. Estas enzimas son el último y emocionante ejemplo".
Las enzimas que descubrió el equipo tienen un nombre descriptivo, aunque difícil de manejar. Se denominan "oxigenasas sin cofactor". Esto significa que las enzimas bacterianas extraen oxígeno del aire y lo incorporan en nuevos compuestos, sin necesidad de los metales típicos u otros cofactores para iniciar la reacción química necesaria.
Esta nueva forma de sintetizar sustancias defensivas conferiría una ventaja de supervivencia, permitiendo al organismo defenderse de infecciones o invasores. Y debido a que las enzimas son para los químicos lo que las brocas o las hojas de sierra para un carpintero, ofrecen a los científicos nuevas formas de crear cosas útiles, dijeron los primeros autores del artículo, los investigadores postdoctorales Chun Gui, Ph.D., y Edward Kalkreuter, Ph.D. .
De manera más inmediata, el descubrimiento de las enzimas TnmJ y TnmK2 resuelve un misterio persistente de cómo un posible compuesto antibiótico y anticancerígeno que el laboratorio Shen había descubierto por primera vez en 2016, la tiancimicina A, logró tal potencia, dijeron Gui y Kalkreuter.
Las enzimas permiten a las bacterias producir compuestos para atacar y romper el ADN, dijo Gui. Esto sería inmensamente útil para combatir un virus u otro germen, o matar el cáncer.
La tiancimicina A se está desarrollando como parte de una terapia con anticuerpos contra el cáncer. Estos tipos de terapias combinadas de anticuerpos y medicamentos representan un nuevo enfoque en rápido crecimiento para combatir el cáncer. Pero un paso fundamental para utilizar la tiancimicina A como carga útil de un anticuerpo es producir lo suficiente para estudiarla a mayor escala. Eso resultó todo un desafío.
"Incluso después de que identificamos los genes responsables de codificar la tiancimicina A, varios de los pasos necesarios para sintetizarla no pudieron predecirse", dijo Gui. "Las dos enzimas descritas en el estudio actual son muy inusuales."
La tiancimicina A se encontró por primera vez en una bacteria que habita en el suelo, un tipo de Streptomyces de la colección de cepas del Natural Products Discovery Center. Para fabricar su poderosa arma química, el organismo tuvo que resolver un problema. De alguna manera tuvo que romper tres enlaces carbono-carbono altamente estables y reemplazarlos con enlaces carbono-oxígeno más reactivos. Durante mucho tiempo, los científicos no pudieron entender cómo las bacterias lograron esa hazaña.
Resolver el misterio implicó encontrar otras bacterias productoras de productos naturales similares a la tiancimicina A entre la colección del Centro de Descubrimiento de Productos Naturales del instituto de 125.000 cepas bacterianas, y analizar sus genomas para buscar pistas evolutivas.
La colección histórica había estado alojada durante mucho tiempo en el sótano de una compañía farmacéutica, recopilada durante décadas después del descubrimiento de la penicilina en la esperanzada carrera de la comunidad científica por encontrar el próximo gran antibiótico. La colección generó varios medicamentos de importancia histórica a lo largo de los años, incluido el antibiótico antituberculoso estreptomicina y el fármaco para trasplante de órganos sirolimus. Pero la mayoría de las cepas bacterianas liofilizadas de la colección habían permanecido en sus viales de vidrio, inexploradas.
En 2018, Shen ganó un concurso para la colección, para que pudiera ser investigada a fondo en un entorno académico, donde estaría abierta a la ciencia. Su equipo ahora está desarrollando formas de estudiar las cepas, leer sus genomas y depositar la información en una base de datos con capacidad de búsqueda para que pueda acceder la comunidad científica.
Las técnicas modernas de secuenciación del genoma y bioinformática están demostrando que puede haber hasta 30 grupos de genes interesantes en cada cepa de bacteria que estudian, y muchos de ellos codifican productos naturales nunca antes documentados por los científicos, dijo Shen, miembro del Centro de Cáncer de Salud de la UF.
El descubrimiento de las nuevas enzimas sin cofactor no es más que el último ejemplo de las riquezas químicas que se encuentran en la colección del Instituto Wertheim UF Scripps, dijo Shen. Su descubrimiento ha despertado un nuevo entusiasmo por seguir investigando las razones por las que evolucionó esta química única y las formas en que puede resultar útil.
"Esta publicación subraya cuántas sorpresas aún nos depara la naturaleza", afirmó Shen. "Puede enseñarnos mucho sobre química y biología fundamentales y proporcionarnos las herramientas y la inspiración que necesitamos para traducir los hallazgos de laboratorio en medicamentos que impacten a la sociedad y aborden muchos problemas". problemas que enfrenta la humanidad."
Además de Shen, Gui y Kalkreuter, los autores del estudio, "Las oxigenasas sin cofactor guían la biosíntesis de enediina fusionada con antraquinona", incluyen a Yu-Chen Liu, Ph.D.; Gengnan Li, Ph.D.; Andrew D. Steele, Ph.D.; Dong Yang, Ph.D. del Instituto Wertheim UF Scripps y Changsoo Chang, Ph.D., del Laboratorio Nacional Argonne.
Más información: Chun Gui et al, Las oxigenasas sin cofactor guían la biosíntesis de enediina fusionada con antraquinona, Nature Chemical Biology (2023). DOI:10.1038/s41589-023-01476-2
Información de la revista: Biología química de la naturaleza
Proporcionado por la Universidad de Florida
